8月7日，亞盛醫(yī)藥宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已同意其核心品種 Bcl-2 選擇性抑制劑 Lisaftoclax（APG-2575）開展一項全球關(guān)鍵注冊性 III 期臨床研究，用于治療既往接受治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 患者。這項全球關(guān)鍵注冊性III期臨床試驗的獲批，意味著Lisaftoclax有望加速成為全球?qū)用娴诙€獲批上市的Bcl-2抑制劑。

       該研究是一項全球多中心、隨機對照的注冊 III 期臨床試驗（APG2575CG301），旨在評估Lisaftoclax 聯(lián)合布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）用于治療既往接受治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 患者中的療效和安全性。該研究將于 2023 年下半年啟動。

       Lisaftoclax是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的第三代口服 Bcl-2 選擇性抑制劑，通過選擇性抑制 Bcl-2 蛋白，恢復(fù)癌細(xì)胞的正常凋亡過程，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。Lisaftoclax 在全球?qū)用婢連est-in-class潛力，是全球第二個、中國首 個看到明確療效、并進入關(guān)鍵注冊臨床階段的 Bcl-2 抑制劑。目前，Lisaftoclax共獲5項美國FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)證（ODD），用于治療華氏巨球蛋白血癥（WM）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、以及濾泡性淋巴瘤（FL）。

       過往研究表明，Lisaftoclax 在 CLL/SLL 患者中具有強勁的單藥和聯(lián)合治療潛力，是一種更安全、有效且便捷的治療選擇。其全球 II 期臨床研究初步數(shù)據(jù)顯示，Lisaftoclax聯(lián)合新一代 BTK 抑制劑阿可替尼治療在 CLL/SLL 患者中呈現(xiàn)出令人振奮的客觀反應(yīng)率（ORR），該聯(lián)合療法在初治人群中的 ORR 達(dá) 100%（16/16）；在復(fù)發(fā)/難治人群中的 ORR 達(dá) 98%（56/57）；而在安全性方面，聯(lián)合治療保持了與 Lisaftoclax 單藥治療相當(dāng)?shù)牡湍[瘤溶解綜合征（TLS）的發(fā)生率。

       APG-2575適應(yīng)癥臨床開發(fā)進度

       關(guān)于BCL-2蛋白及其選擇性抑制劑

       Bcl-2蛋白家族于內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路上起重要把關(guān)作用。Bcl-2蛋白家族的成員可分3個功能組別：抗凋亡蛋白（例如Bcl-2及Bcl-xL）、促凋亡效應(yīng)因子及促凋亡活化因子。效應(yīng)因子與活化因子直接接觸抗凋亡Bcl-2 家族成員時，其促進細(xì)胞凋亡的效果將受抑制。在臨床前模型中，發(fā)現(xiàn)Bcl-2蛋白家族可直接抑制效應(yīng)因子，或與活化因子結(jié)合并將其隔離，防止其與效應(yīng)因子互動。抗凋亡成員（例如Bcl-2）與促進凋亡成員之間存在的動態(tài)平衡厘定細(xì)胞是否開始凋亡。于不同種類的腫瘤中發(fā)現(xiàn)Bcl-2處于過度表達(dá)水平，Bcl-2蛋白防止腫瘤細(xì)胞凋亡。就實體瘤而言，在前列腺癌、乳腺癌以及小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌等腫瘤均觀察到Bcl-2過度表達(dá)，顯示Bcl-2可能與該等腫瘤有關(guān)。例如，超過90%的SCLC患者均出現(xiàn)高Bcl-2/Bcl-xL表達(dá)。Bcl-2過度表達(dá)亦可能與血液性腫瘤有關(guān)，且已就若干血液系統(tǒng)惡性腫瘤展開Bcl-2家族抑制因子臨床開發(fā)，例如白血病及淋巴瘤。

       Bcl-2基因多表達(dá)于迅速分裂或分化的細(xì)胞中，當(dāng)細(xì)胞進入程序性死亡時，該基因表達(dá)下降。如果Bcl-2基因在細(xì)胞凋亡時高表達(dá)，就會減少凋亡過程中細(xì)胞色素C和SMAC的釋放，抑制細(xì)胞的程序性死亡，使得細(xì)胞不受控制地增殖，導(dǎo)致癌癥的產(chǎn)生。Bcl-2抑制劑可以通過抑制Bcl-2蛋白與Bax蛋白結(jié)合形成二聚體，使得細(xì)胞恢復(fù)正常凋亡過程。既可以單獨使用Bcl-2抑制劑殺死癌細(xì)胞，又可以聯(lián)用其他藥物，增加癌細(xì)胞對藥物敏感性。

       細(xì)胞凋亡通路

       BCL-2賽道潛力巨大，國內(nèi)多家藥企搶灘布局

       Bcl-2抑制劑研發(fā)充滿艱辛，多家藥品的研發(fā)曾遇到困難。多家藥企進行研發(fā)時因療效不足或劑型等問題，開發(fā)終止。

       經(jīng)過多次探索，目前全球僅一款Bcl-2抑制劑藥物成功獲批上市。維奈克拉是艾伯維和羅氏共同開發(fā)的一款Bcl-2抑制劑，二者共同負(fù)責(zé)其在美國市場的商業(yè)化，艾伯維負(fù)責(zé)該藥品在全球其他市場的商業(yè)化。2016年該藥首次獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于二線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL），并于2018年適應(yīng)癥擴展至小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）二線治療。同年獲批聯(lián)合阿扎胞苷/地西他濱/阿糖胞苷用于一線治療AML患者。2019年，維奈克拉治療CLL/SLL適應(yīng)癥向前推進至一線治療。

       據(jù)艾伯維公司財報，2018年至2022年維奈克拉的銷售額分別為3.44億美元、7.92億美元、13.37億美元、18.2億美元、20.09億美元。然而，在連續(xù)3年（2019年-2021年）的高比例增長之后，維奈托克卻透露著增長態(tài)勢放緩的趨勢。2023年Q1，維奈克拉的這種趨勢似乎并未改變，相較于去年同期增速進一步減弱（17.5% vs 21.1%）。不過，這種現(xiàn)象并不能認(rèn)為是Bcl-2抑制劑的市場需求開始減弱。相反，維奈克拉所面臨的適應(yīng)癥拓展速度和血液毒 性挑戰(zhàn)，反倒是有可能直接阻擋其銷售額進一步躍增的主要原因。因此，也預(yù)示著具有更好安全新的Bcl-2抑制劑有望在市場競爭中占據(jù)更好的優(yōu)勢。

       根據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2021-2025年中國Bcl-2抑制劑行業(yè)市場供需現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢預(yù)測報告》顯示，就全球市場來看，隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，細(xì)胞凋亡靶向治療在全球中需求攀升，市場規(guī)模不斷擴大，預(yù)計到2023年將達(dá)到50億美元，目前為止維奈克拉仍舊是全球唯一獲批上市的針對于細(xì)胞凋亡機制藥物，因此未來該領(lǐng)域發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

       由于Bcl-2靶點行業(yè)發(fā)展?jié)摿薮?，我國藥企也在積極布局，目前除了亞盛醫(yī)藥外，還有百濟神州、復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥、諾誠健華、正大天晴等眾多企業(yè)布局，適應(yīng)癥布局基本都參考了維奈克拉覆蓋的適應(yīng)癥。亞盛醫(yī)藥是國內(nèi)針對Bcl-2抑制劑的研究進展最快、開展的臨床試驗最多，目前已經(jīng)擁有三款Bcl-2抑制劑藥物在研（APG-2575、APG-1252、UBX1325），都處于2期臨床階段；百濟神州緊隨其后布局了兩款Bcl-2抑制劑，BGB-11417目前處于2期臨床，另一款BGB-21447屬于新一代BCL-2抑制劑，可對BCL-2野生型和多種耐藥突變型（包括G101V、D103Y等）進行高效靶點抑制，正處于1期臨床。

       國內(nèi)部分BCL-2抑制劑研發(fā)情況整理

       APG-1252

       Pelcitoclax（APG-1252）是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型高效小分子藥物，可通過選擇性抑制BCL-2及Bcl-xL蛋白修復(fù)細(xì)胞凋亡。在臨床前腫瘤模型中，APG-1252 對廣泛腫瘤類型均有抵抗活性，包括小細(xì)胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、結(jié)腸癌 (CRC) 及轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC)。APG-1252聯(lián)合奧希替尼治療EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌患者的1b期臨床研究顯示：在部分奧希替尼耐藥的患者中觀察到協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，有望為解決該耐藥問題提供了新的治療可能。

       BGB-11417

       BGB-11417是百濟神州自主研發(fā)的一種新型的強效、高選擇性BCL-2抑制劑，在生化試驗中表現(xiàn)出的效力達(dá)到維奈克拉的的10倍以上。BGB-11417已展現(xiàn)出Bcl-2抑制劑中同類最優(yōu)的潛力。從ASH已經(jīng)公布的治療晚期r/r CLL/SLL一期臨床數(shù)據(jù)顯示：在接受BGB-11417治療且療效可評估的患者中，單藥、聯(lián)用澤布替尼組ORR分別為67%、95%（維奈托克單藥在類似病人中ORR也在50-60%），CR分別為33%、30%；對于初治患者聯(lián)合治療ORR為100%，CR為18%。?

       結(jié)語

       目前Bcl-2賽道仍是維奈克拉一枝獨秀的格局。不過，維奈克拉的耐藥性以及不良反應(yīng)給后來者留下了想象空間。目前眾多國內(nèi)藥企已入局Bcl-2賽道，致力于研發(fā)出有效性更高、安全性更好、依從性更佳以及克服耐藥的新一代Bcl-2抑制劑， 究竟誰能率先突圍，我們拭目以待。

       參考來源

       1.Davids M, Chanan-Khan A, Mudenda B, et al. Lisaftoclax (APG-2575) Safety and Activity As Monotherapy or Combined with Acalabrutinib or Rituximab in Patients (pts) with Treatment-Na?ve, Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Initial Data from a Phase 2 Global Study. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 2326–2328.

       2.Yao, Y., Lin, X., Li, F. et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. BioMed Eng OnLine 21, 4 (2022).?https://doi.org/10.1186/s12938-021-00973-6

       3.Andrew W Roberts.Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):1-9.

       4.各公司官網(wǎng)