近日，百濟(jì)神州公布了2023年上半年業(yè)績(jī)快報(bào)，總營(yíng)收72.51億元，較上年同比增長(zhǎng)72.2%；其中產(chǎn)品收入為66.96億元，同比增長(zhǎng)82.2%（2022年同期產(chǎn)品收入為36.76億元），百濟(jì)神州表示公司產(chǎn)品收入的增長(zhǎng)主要得益于百悅澤（澤布替尼膠囊）和百澤安（替雷利珠單抗注射液）以及安進(jìn)授權(quán)產(chǎn)品銷售增長(zhǎng)。

       對(duì)其業(yè)績(jī)進(jìn)行簡(jiǎn)單拆分不難發(fā)現(xiàn)，百濟(jì)神州上半年業(yè)績(jī)同比增長(zhǎng)30億元，其中有20多億來(lái)自澤布替尼銷售額增長(zhǎng)，是業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。2023年上半年澤布替尼全球銷售額總計(jì)36.12億元，上年同期全球總計(jì)銷售額只有15.14億元，美國(guó)市場(chǎng)銷售占絕大部分為25.19億元(上年同期10.15億元)，同比增長(zhǎng)150%。

       2023年百悅澤全球銷售額很有希望突破10億美元成為重磅產(chǎn)品，隨著百悅澤的大賣，BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）抑制劑市場(chǎng)也將迎來(lái)變動(dòng)。

       全球6款BTK抑制劑上市

       圖1 BTK相關(guān)信號(hào)通路

       資料來(lái)源：資料2

       BTK是一種非受體蛋白酪氨酸激酶（NRTK），屬于TEC激酶家族，在B細(xì)胞表面受體(BCR)等信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。生理情況下，BTK參與B細(xì)胞的發(fā)育成熟，以及B細(xì)胞的增殖、運(yùn)輸、趨化、黏附等過(guò)程。

       在CLL/SLL（慢性淋巴瘤細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤）等多種B細(xì)胞血液瘤中，BTK持續(xù)激活下游AKT,ERK和NF-кB等通路，抑制惡性B淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致后者的異常增殖。

       在多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自免性疾病中BTK介導(dǎo)與疾病密切相關(guān)的生理過(guò)程如分泌多種促炎因子，產(chǎn)生自身抗體等。另外在炎癥和自免領(lǐng)域目前還沒有BTK藥物獲批上市。

       目前全球共有6款BTK產(chǎn)品上市，分別是強(qiáng)生/艾伯維的伊布替尼（Ibrutinib）、阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib）、百濟(jì)神州的澤布替尼（Zanubrutinib）、小野制藥的Tirabrutinib（替拉魯替尼）、諾誠(chéng)健華的奧布替尼（Orelabrutinib）以及禮來(lái)的Pirtobrutinib（吡妥布替尼）。

       表1全球上市的BTK抑制劑有6款概覽

       數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA、公司研報(bào)、西南證券

       銷售額：億美元；MCL：套淋巴細(xì)胞瘤，MZL：邊緣區(qū)淋巴瘤，WM：華氏巨球蛋白血癥，PCNSL：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,cGVHD：慢性移植物抗宿主病。奧布替尼為NMPA獲批時(shí)間。

       伊布替尼又名PCI-32765是艾伯維/強(qiáng)生開發(fā)的第一代BTK抑制劑，于2007年被發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)有111名患者參與的用于MCL治療的臨床研究結(jié)果顯示，服用伊布替尼總應(yīng)答率達(dá)66%，mPFS為17.5個(gè)月，基于該研究伊布替尼在2013年被FDA加速批準(zhǔn)。截至目前伊布替尼已經(jīng)獲批用于作為單一或者聯(lián)合療法治療MCL、CLL/SLL、cGVHD、WM和MZL多種適應(yīng)癥，在所有獲批的BTK抑制劑中伊布替尼適應(yīng)癥覆蓋最多。

       阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼是第二代BTK抑制劑，著力提高藥物的靶向性以及安全性，其中澤布替尼覆蓋的適應(yīng)癥較全。2023年1月FDA已經(jīng)批準(zhǔn)澤布替尼用于治療CLL/SLL成人患者,在全球CLL/SLL患者大約有40萬(wàn)人，美國(guó)大約有20萬(wàn)人，是BTK相關(guān)血液腫瘤中的大適應(yīng)癥，這一適應(yīng)癥的獲批必將加速澤布替尼的放量。阿卡替尼僅覆蓋了MCL、CLL/SLL部分核心適應(yīng)癥。

       在今年1月份禮來(lái)的Pirtobrutinib被FDA批準(zhǔn)用于MCL成人患者的三線及以上治療，這也是FDA批準(zhǔn)的全球首 款非共價(jià)可逆BTK抑制劑。Pirtobrutinib是第三代BTK抑制劑，采用了新的結(jié)合點(diǎn)位（ATP結(jié)合點(diǎn)位），伊布替尼等前兩代藥物的結(jié)合點(diǎn)位均為Cys481，Pirtobrutinib可用于治療對(duì)前兩代BTK抑制藥物耐藥的患者。前兩代BTK抑制劑的耐藥性多與C481突變有關(guān)，Pirtobrutinib有望填補(bǔ)cBTK抑制劑耐藥后治療市場(chǎng)空白。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心發(fā)起的一項(xiàng)研究選取了55例接受Pirtobrutinib治療的患者，研究中發(fā)現(xiàn)Pirtobrutinib治療后疾病進(jìn)展相對(duì)伊布替尼較早，這說(shuō)明接受Pirtobrutinib治療的患者可能更早發(fā)生耐藥性，這一潛在差異可能會(huì)對(duì)其開發(fā)一線適應(yīng)癥產(chǎn)生影響。

       圖2獲批的BTK抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)

       圖片來(lái)源：資料2和Pirtobrutinib說(shuō)明書

       BTK抑制劑市場(chǎng)穩(wěn)健增長(zhǎng)

       重磅品種占絕 對(duì)份額

       從全球范圍來(lái)看，近年來(lái)全球BTK抑制劑市場(chǎng)穩(wěn)健增長(zhǎng)。2022年5款BTK抑制劑藥物合計(jì)銷售額為111億美元，同比增長(zhǎng)8.6%。

       從銷售額占比來(lái)看，伊布替尼市場(chǎng)份額占據(jù)優(yōu)勢(shì)，二代BTK抑制劑占比加速提升。2022年伊布替尼全年銷售額約為84億美元，占上市BTK抑制劑總銷售額的75億美元（-13%），同年二代BTK抑制劑澤布替尼和阿卡替尼分別實(shí)現(xiàn)收入6億美元（+159%）和21億美元（+66%）。

       2023年上半年BTK藥物中伊布替尼的銷售額仍然最高，為34.53億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他產(chǎn)品，占整個(gè)BTK抑制劑市場(chǎng)的66.21%，但是與上年同期相比銷售額下降了20%，銷售額環(huán)比加速下降。澤布替尼等二代BTK抑制劑銷售額均實(shí)現(xiàn)大幅增長(zhǎng)。

       中國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)與全球變化趨勢(shì)基本一致，2021年以來(lái)兩款國(guó)產(chǎn)二代BTK藥物放量迅速，正快速替代伊布替尼市場(chǎng)份額。2022年澤布替尼在中國(guó)銷售額為10億元，奧布替尼銷售額為6億元。

       目前全球有多款BTK抑制劑研發(fā)管線，進(jìn)入3期的BKT藥物中只有MSD的ARQ531堅(jiān)持布局在血液瘤領(lǐng)域，多數(shù)的企業(yè)選擇差異化臨床開發(fā)，布局目前還沒有被批準(zhǔn)的炎癥和自身免疫性疾病。

       圖3全球進(jìn)展較快的BTK抑制劑

       圖片來(lái)源：西南證券

       澤布替尼和阿卡替尼

       逐步瓜分伊布替尼在全球的BTK市場(chǎng)

       2021年是伊布替尼最輝煌的時(shí)刻，全球銷售額98億美元位列全球最暢銷藥物第七位，但當(dāng)時(shí)銷售額同比增長(zhǎng)僅4.3%。伊布替尼的專利在2026年到期，本來(lái)伊布替尼銷售額還可以維持低速增長(zhǎng)狀態(tài)。

       但是在2022年完成的澤布替尼與伊布替尼頭對(duì)頭的ALPINE研究中試驗(yàn)結(jié)果顯示澤布替尼大幅領(lǐng)先（復(fù)發(fā)難治性CLL/SLL），在ORR（78.3% vs 62.5%）和PFS率方面（79.5% vs 67.3%），均取得優(yōu)效性，這也是目前全球唯一一款對(duì)比伊布替尼取得（無(wú)進(jìn)展生存期）PFS與（總緩解率）ORR雙重優(yōu)效性的BTK抑制劑,在房顫/房撲發(fā)生率分別為13.3%（伊布替尼）vs 5.2%（澤布替尼），澤布替尼具有更好的安全，可以說(shuō)是完勝。

       澤布替尼有望成為BTK抑制劑中的BIC藥物，這預(yù)示著澤布替尼必將很快瓜分伊布替尼的市場(chǎng)。

       果然今年上半年澤布替尼全球銷售額大漲，同比增長(zhǎng)123%，這為我國(guó)創(chuàng)新藥全球化樹立了榜樣，這種的全球化不是海外授權(quán)而是在海外自建銷售團(tuán)隊(duì)向著成為全球Pharma進(jìn)軍的方向。

       伊布替尼的另一個(gè)強(qiáng)勁對(duì)手阿卡替尼也保持著快速放量。2019年阿卡替尼的銷售額只有1.64億美元，而2022年其銷售額已經(jīng)突破20億美元。

       其實(shí)阿卡替尼和伊布替尼也進(jìn)行了頭對(duì)頭，只不過(guò)是非劣性臨床試驗(yàn)。根據(jù)阿斯利康2021年公布的數(shù)據(jù)顯示在治療先前接受過(guò)CLL治療且具有高風(fēng)險(xiǎn)特征（存在17p缺失和/或11q缺失）的患者，阿卡替尼達(dá)到了主要療效終點(diǎn)：ORR:81 %VS 77%,mPFS均為38.4m，在安全性方面房顫放生率也低于伊布替尼。

       2022年伊布替尼國(guó)際臨床指南中的推薦地位均被降級(jí)，阿卡替尼則被優(yōu)先推薦。根據(jù)2023版NCCN CLL/SLL治療指南來(lái)看，無(wú)論是否伴有del(17p)/TP53等高?；蛲蛔?，阿卡替尼和澤布替尼均獲得指南的一線治療有限推薦。

       從患者的治療年費(fèi)用來(lái)看，阿卡替尼和澤布替尼用藥成本更低，在美國(guó)伊布替尼治療MCL年費(fèi)用為29萬(wàn)美元，CLL/SLL治療費(fèi)用為22萬(wàn)美元，而阿卡替尼和澤布替尼則需要19萬(wàn)美元，至少便宜3萬(wàn)美元。

       阿卡替尼同時(shí)也是澤布替尼不容小覷的對(duì)手，雖然澤布替尼在適應(yīng)癥的種類以及產(chǎn)品療效上都?jí)喊⒖ㄌ婺嵋活^。澤布替尼想要吃下BTK抑制劑領(lǐng)域更多的市場(chǎng)拿到足夠的回報(bào)，營(yíng)銷策略、管理策略同樣至關(guān)重要。新藥的商業(yè)化過(guò)程中藥品本身優(yōu)效固然重要，藥王是研發(fā)出來(lái)的更是賣出來(lái)。輝瑞利用其強(qiáng)大的市場(chǎng)推廣與運(yùn)作能力使立普妥蟬聯(lián)近10年的全球藥王，銷售額遠(yuǎn)高于其他降脂藥物就是先例。

       總之，阿卡替尼利用5年的時(shí)間就突破20億美元，還是只有兩個(gè)適應(yīng)癥的情況下，可見阿斯利康營(yíng)銷能力之強(qiáng)。當(dāng)伊布替尼的市場(chǎng)被兩家瓜分完后，憑借在美國(guó)本土作戰(zhàn)、掌握先發(fā)優(yōu)勢(shì)的阿卡替尼必將成澤布替尼最大的對(duì)手。未來(lái)誰(shuí)將主導(dǎo)BTK抑制劑市場(chǎng)，還需要拭目以待！

       參考資料

       1. BTK抑制劑治療炎癥和自身免疫性疾病的研究進(jìn)展

       2. BTK inhibitors in the treatment of hematological malignancies and inflammatory diseases: mechanisms and clinical studies

       3. BTK抑制劑風(fēng)頭正盛！5款已上市產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有何不同？誰(shuí)更具優(yōu)勢(shì)？

       4. Pirtobrutinib inhibits wild-type and mutant Bruton’s tyrosine kinase-mediated signaling in chronic lymphocytic leukemia.

       5. 全球化爆種，誰(shuí)能阻擋狂飆的百濟(jì)神州？

       6. Pirtobrutinib inhibits wild-type and mutant Bruton’s tyrosine kinase-mediated signaling in chronic lymphocytic leukemia.

       7. 西南證券、FDA、百濟(jì)神州季報(bào)等公開資料。