8月11日，信諾維宣布收到美國(guó)FDA通知，公司研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）-“XNW28012”的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療實(shí)體瘤。此前于今年7月，XNW28012已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

       據(jù)介紹，已有臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)XNW28012在組織因子（TF）高表達(dá)實(shí)體瘤領(lǐng)域有良好的抗腫瘤療效，可為T(mén)F高表達(dá)實(shí)體瘤患者提供一種新的治療方式。非臨床研究顯示，XNW28012在TF高表達(dá)的多種實(shí)體瘤模型中展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，且安全性特征良好，整體安全性可控。

       關(guān)于TF靶點(diǎn)

       組織因子（Tissue Factor，TF）又稱(chēng)“凝血因子Ⅲ”或“組織凝血活酶”，是由263個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的單鏈跨膜糖蛋白，分子量約47kDa。TF廣泛存在于各種組織細(xì)胞中，在正常生理情況下，與血液接觸的血細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均不表達(dá)TF。當(dāng)血管受損后，血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障被破壞，其下方的組織暴露出TF，啟動(dòng)外源性凝血途徑。TF在多種腫瘤細(xì)胞中均有較高水平的表達(dá)，如宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、食管癌和胰 腺癌等。同時(shí)，TF可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，并可引發(fā)癌癥病人的靜脈血栓栓塞癥。由于TF在許多腫瘤中高表達(dá)，但在正常組織血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞中不表達(dá)，因此靶向TF的藥物可以被定向傳遞到腫瘤細(xì)胞而不靶向正常組織細(xì)胞，TF可作為ADC藥物的理想靶點(diǎn)。

       TF在腫瘤中的作用（圖片來(lái)源于：ACROBiosystems官方）

       TF靶點(diǎn)布局玩家尚少，競(jìng)爭(zhēng)格局良好

       根據(jù)公開(kāi)披露的信息，在全球范圍內(nèi)，目前針對(duì)TF的藥物比較少。在研的TF-ADC藥物也僅有4款，目前只有Seagen研發(fā)的Tisotumab vedotin這一款藥物獲批上市，用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，其國(guó)內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益歸屬再鼎醫(yī)藥；此外，美國(guó)生物科技公司Exelixis也研發(fā)了一款TF ADC-XB002,尚處于Ι期臨床；國(guó)內(nèi)目前披露的信息也僅有美雅珂和信諾維兩個(gè)玩家。

       Tisotumab vedotin（Tivdak）

       Seagen和Genmab兩家公司的Tivdak是第一個(gè)用于人類(lèi)的TF-ADC，其中完全人源化的抗TF mAb(HuMax-TF)通過(guò)蛋白酶可裂解的纈氨酸瓜氨酸接頭與MMAE有效載荷結(jié)合。此后，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也針對(duì)性地作出重要更新，將Tivdak列為用于晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌二線治療的推薦藥物。此前的研究顯示，Tivdak治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的客觀緩解率（ORR）為24％，中位PFS為4.2個(gè)月，6個(gè)月PFS率為30%，中位OS為12.1個(gè)月，6個(gè)月OS率為79%。

       innovaTV 204試驗(yàn)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的單臂、全局、多中心研究，用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。Tivdak在關(guān)鍵的II期innovaTV 204試驗(yàn)中證明對(duì)宮頸癌具有臨床療效。這些患者先前接受過(guò)貝伐單抗或不使用貝伐單抗的雙重化療。在單組innovaTV 204研究中，101名復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受靜脈注射Tivdak推薦劑量為每3周2mg/kg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒 性。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是根據(jù)獨(dú)立實(shí)體評(píng)估評(píng)估的《實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)》（RECIST）v1.1確認(rèn)的客觀緩解率。主要的次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，無(wú)進(jìn)展生存期，總體生存期，安全性和耐受性。獨(dú)立審查委員會(huì)確認(rèn)客觀響應(yīng)率為24%，其中7%為完全響應(yīng)，17%為部分響應(yīng)。

       2021年9月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)Tisotumab vedotin上市，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（r/mCC）患者。這些患者在接受化療治療后出現(xiàn)進(jìn)展。這是首 個(gè)靶向TF的宮頸癌新藥。2022年9月，再鼎醫(yī)藥和Seagen公司宣布，就Tisotumab vedotin在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家合作和許可協(xié)議。目前Tisotumab vedotin在中國(guó)的Ⅰ期臨床處于患者招募的階段。

       圖片來(lái)源：ai幫幫之聲

       XB002

       XB002是Zymeworks與Exelixis合作開(kāi)發(fā)靶向于組織因子(Tissue Factor, TF)的ADC。Exelixis公布了其靶向組織因子的下一代抗體偶聯(lián)藥物XB002治療晚期實(shí)體腫瘤的1期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果。XB002與腫瘤細(xì)胞上的組織因子結(jié)合后被內(nèi)化，會(huì)釋放出細(xì)胞毒 性藥物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。此前，靶向組織因子的分子具有影響凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的局限性，但臨床前研究顯示，XB002不會(huì)影響凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。此次公布的數(shù)據(jù)顯示，XB002在多個(gè)劑量水平下耐受性良好。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，XB002在輸注后能夠保持穩(wěn)定，并具有在釋放其細(xì)胞毒 性藥物之前達(dá)到靶細(xì)胞的能力。

       MRG004A

       MRG004A是一款靶向TF的定點(diǎn)偶聯(lián)創(chuàng)新ADC藥物，是樂(lè)普旗下的美雅珂利用Synaffix公司引進(jìn)的GlycoConnect™定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)（能夠利用天然糖基化位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)），將單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)至TF靶向單抗。相比傳統(tǒng)的偶聯(lián)技術(shù)，該項(xiàng)技術(shù)在偶聯(lián)部位展示出精準(zhǔn)控制，在降低安全風(fēng)險(xiǎn)循環(huán)及高級(jí)分子設(shè)計(jì)上提升了藥物的穩(wěn)定性，有望實(shí)現(xiàn)治療安全性、有效性，并降低臨床毒 性，擴(kuò)展藥物的治療窗口。臨床前研究顯示，在三陰性乳腺癌（TNBC）的動(dòng)物模型中，MRG004A在血液循環(huán)中表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性和較強(qiáng)的療效，在胰 腺癌及卵巢癌PDX模型中也表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。樂(lè)普生物擁有MRG004A在全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化該產(chǎn)品的權(quán)利。根據(jù)樂(lè)普生物公開(kāi)資料介紹，樂(lè)普生物啟動(dòng)了一項(xiàng)國(guó)際多中心（含中國(guó)）1/2期臨床研究，評(píng)估其在研產(chǎn)品MRG004A治療組織因子陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的安全性和療效。

       參考來(lái)源

       1.Otero LL, Alonso DF, Castro M, Cinat G, Gabri MR, Gomez DE. Tissue factor as a novel marker for detection of circulating cancer cells. Biomarkers. 2011.

       2.Xu Y, Qin X, Zhou J, Tu Z, Bi X, Li W, Fan X, Zhang Y. Tissue factor pathway inhibitor-2 inhibits the growth and invasion of hepatocellular carcinoma cells and is inactivated in human hepatocellular carcinoma. Oncol Lett.2011.

       3.Johann S de Bono , Nicole Concin , David S Hong，et al.?Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial.?Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):383-393.