8月14日，先聲藥業(yè)發(fā)布公告稱，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理CDK4/6抑制劑注射用鹽酸曲拉西利的新適應癥上市申請，用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含拓撲替康方案治療前給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。
鹽酸曲拉西利是G1公司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一款“First-in-Class”小分子短效CDK 4/6抑制劑，于2021年2月13日獲美國FDA批準上市，用于預防擴散期小細胞肺癌（SCLC）成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓撲替康方案化學治療導致的骨髓抑制。先聲藥業(yè)于2020年8月與G1公司達成獨家許可協(xié)議，獲得了鹽酸曲拉西利在大中華地區(qū)所有適應癥的開發(fā)和商業(yè)化權益，并將參與其在全球的臨床試驗。
2022年7月，鹽酸曲拉西利獲NMPA批準在中國附條件上市，用于既往未接受過系統(tǒng)性化療的ES-SCLC患者，在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。本次申請的新適應癥將拓展鹽酸曲拉西利在ES-SCLC患者二線及以上化療中的應用，減少化療對患者骨髓造血干/祖細胞及免疫細胞造成的損傷。
作為一款改善化療導致的骨髓抑制的First-in-Class藥物，曲拉西利在《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南（2022.v2）》中被推薦為使用含鉑/依托泊苷±免疫檢查點抑制劑的方案或含拓撲替康的方案治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）時，在化療前使用以減少化療引起的骨髓抑制，之后又被中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評，2022 年寫入?CSCO?指南并作為2A級推薦。
曲拉西利——另類的CDK4/6抑制劑
人體正常細胞分裂周期包括 DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）、DNA 合成后期（G2 期）以及有絲分裂期（M 期）。其中，CDK4/6 激酶是細胞從 G1 期向 S 期轉變的關鍵性“開關”。目前 CDK4/6 抑制劑之一的抗癌機制為按下細胞走向 S 期的永 久停止鍵，增殖活躍的腫瘤細胞因而分裂受阻，走向凋亡，但與傳統(tǒng)化療一樣，可能也會誘導骨髓造血干細胞等同樣增殖活躍的健康細胞進入凋亡，進而帶來骨髓抑制等不良反應。
目前，曲拉西利作為一種可逆的 CDK4/6 抑制劑，可以利用細胞周期打：“時間差”。曲拉西利在化療前給藥，可以誘導造血干/祖細胞及淋巴細胞暫時停滯在 G1 期這一對化療不敏感的階段，停留在 G1 期的正常骨髓干細胞則存活下來，短暫休眠后再次“蘇醒”，重新回到增殖周期繼續(xù)分裂，降低了化療藥物對骨髓細胞的損傷，從而提高抗腫瘤藥物臨床治療的安全性。
主流 CDK4/6 抑制劑是口服長效 CDK4/6 抑制劑，可以長期抑制腫瘤細胞的生長，而曲拉西利的設計思路是成為一種短效的、靜脈注射型 CDK4/6 抑制劑，只在化療前短暫的阻滯骨髓中造血干細胞和祖細胞于細胞周期的 G1 期，從而保護骨髓細胞免受細胞毒 性化療的損害。
已上市CDK4/6抑制劑匯總（丁香園腫瘤時間）
結直腸癌III期折戟，三陰乳腺癌前景光明
曲拉西利是G1 Therapeutics最為倚重的產品，為其制定了非常多樣的開發(fā)策略，除了已經獲批的小細胞肺癌，在結直腸癌、三陰乳腺癌、膀胱癌等癌種均有布局。
Trilaciclib開發(fā)策略（G1 Therapeutics官網）
在小細胞肺癌上順風順水的曲拉西利，卻在結直腸癌領域意外折戟。今年2月13日，G1 Therapeutics公布了曲拉西利+FOLFOXIRI+貝伐珠單抗三聯(lián)療法治療轉移性結直腸癌（CRC）的III期PRESERVE 1試驗的關鍵結果，該試驗實現(xiàn)了嚴重中性粒細胞減少癥指標的共同主要終點，具有統(tǒng)計學意義；然而，早期的抗腫瘤療效數(shù)據(jù)，包括ORR顯示安慰劑組更高，分別為61%和50%?？紤]到這些抗腫瘤療效指標的差異以及較難實現(xiàn)無進展生存期（PFS）和總生存期的（OS）的終點指標，G1已決定停止PRESERVE 1研究。受此消息影響，G1股價暴跌53%。
“東方不亮，西方亮”，曲拉西利在三陰乳腺癌領域卻頗為值得期待。2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，接受吉西他濱/卡鉑(GC)化療方案之前進行曲拉西利治療，對比僅使用GC方案，顯著提高了轉移性三陰性乳腺癌患者的總生存期，并且增強了患者免疫功能。
在今年ESMO乳腺癌大會上，展示了曲拉西利聯(lián)合靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）拓達維（戈沙妥珠單抗）治療轉移性三陰性乳腺癌患者的2期臨床初步數(shù)據(jù)。該項2期單臂開放標簽研究納入了30例經治的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者，在TROP-2 ADC戈沙妥珠單抗治療之前使用曲拉西利，主要研究終點為無進展生存期（PFS），次要研究終點包括客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率、緩解持續(xù)時間、總生存期、骨髓保護效果以及安全性/耐受性等。
初步數(shù)據(jù)中可觀察到顯著的骨髓保護獲益。相對于戈沙妥珠單抗此前公布的單藥數(shù)據(jù)（ASCENT研究），中性粒細胞減少癥、貧血等多種骨髓抑制事件明顯減少，腹瀉發(fā)生率降低50%以上。在總體人群中，試驗組中位PFS為4.1個月。在目前5.5個月隨訪時間內，PD-L1陽性腫瘤患者客觀緩解率（ORR）為35.3%，高于總體人群的ORR（25.0%）。
截圖來源：先聲藥業(yè)官網
目前，一項曲拉西利針對轉移性TNBC患者拓展新適應癥的全球多中心隨機、安慰劑對照的關鍵性III期臨床試驗（PRESERVE 2）正在進行中，中期總生存期分析有望在2023年下半年進行。患者在一線吉西他濱與卡鉑化療前，接受曲拉西利治療或安慰劑，在以21天為1個周期的第1天和第8天靜脈內(IV)給藥，直至疾病進展。研究的主要終點是評估曲拉西利與安慰劑相比對總生存期(OS)的影響。關鍵的次要終點包括曲拉西利與安慰劑相比對患者生活質量的影響、骨髓保護指標、無進展生存期(PFS)和總體緩解率(ORR)。
參考來源
1.CDE官網
2.Lai AY, Sorrentino JA, Dragnev KH,?et al. CDK4/6 inhibition enhances antitumor efficacy of chemotherapy and immune checkpoint inhibitor combinations in preclinical models and enhances T-cell activation in patients with SCLC receiving chemotherapy. J Immunother Cancer. 2020 Oct;8(2):e000847.
3.Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib Prior to Chemotherapy in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Final Efficacy and Subgroup Analysis from a Randomized Phase II Study[J]. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):629-636.
4.《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）小細胞肺癌臨床實踐指南（2022.v2）》
5.CSCO小細胞肺癌診療指南2022版.
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