8月14日，G1 Therapeutics遞交的「注射用鹽酸曲拉西利」5.1類進(jìn)口申請獲CDE受理。曲拉西利（Trilaciclib，Cosela）是一款細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑，2022年7月在國內(nèi)獲NMPA附條件批準(zhǔn)，用于既往未接受過系統(tǒng)性化療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前預(yù)防性給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。
據(jù)CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，曲拉西利在國內(nèi)共登記3項臨床試驗。根據(jù)試驗進(jìn)度，筆者推測此次申報的適應(yīng)癥為：局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。值得一提的是，F(xiàn)DA于2021年7月授予曲拉西利聯(lián)合化療用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的快速通道資格認(rèn)定。
曲拉西利
曲拉西利是全球首 款且唯一具有全面骨髓保護(hù)功效的藥物?；熕幬锟梢詺焖俜至训哪[瘤細(xì)胞，然而骨髓細(xì)胞由于同樣具有活躍分裂的性質(zhì)，也會受到化療藥物的影響。作為CDK4/6抑制劑，曲拉西利可以將骨髓中的造血干/祖細(xì)胞等暫時地阻滯在細(xì)胞周期的G1期，讓細(xì)胞暫時停止分裂，從而免受化療藥物的殺傷。
除了小細(xì)胞肺癌，曲拉西利治療TNBC同樣表現(xiàn)不俗。已公布的評估曲拉西利聯(lián)合化療對比化療治療TNBC有效性和安全性的2期臨床研究G1T28-04的結(jié)果顯示：在吉西他濱+卡鉑（GC）治療mTNBC患者之前給予曲拉西利，可增強抗腫瘤療效，顯著改善OS，在免疫原性更強的腫瘤患者中作用更明顯，詳細(xì)數(shù)據(jù)如下圖。
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2022年10月，曲拉西利針對mTNBC新適應(yīng)癥的全球多中心關(guān)鍵性3期臨床試驗PRESERVE 2完成全部一線187例患者入組。試驗中患者在一線吉西他濱與卡鉑化療前，接受曲拉西利或安慰劑治療，在以21天為1個周期的第1天和第8天靜脈內(nèi)(IV)給藥，直至疾病進(jìn)展。該試驗中期總生存期分析預(yù)計將在今年下半年進(jìn)行。
此外，曲拉西利還有望作為抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的伴侶，進(jìn)一步提高患者對ADC的耐受性。據(jù)今年5月在2023 ESMO大會上公布的曲拉西利聯(lián)合TROP2靶向ADC拓達(dá)維（戈沙妥珠單抗）治療mTNBC的2期臨床初步數(shù)據(jù)顯示：在戈沙妥珠單抗給藥前使用曲拉西利，可顯著降低戈沙妥珠單抗引起的中性粒細(xì)胞減少癥、貧血與腹瀉等不良事件發(fā)生率。
多款ROCKs抑制劑獲批上市
CDK4/6抑制劑是近年來冉冉升起的抗癌新星，尤其是在乳腺癌領(lǐng)域。目前，全球已批準(zhǔn)5款CDK4/6抑制劑，詳見下表。值得一提的是，目前這5款CDK4/6抑制劑均已在國內(nèi)獲批，而且這5款CDK4/6抑制劑僅有一款是國產(chǎn)創(chuàng)新CDK4/6抑制劑，即恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利。
全球已批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑
資料來源：公開資料（不完全統(tǒng)計）
與其他4款CDK 4/6抑制劑不同，曲拉西利被開發(fā)用作骨髓抑制保護(hù)劑。曲拉西利是一種短效、靜脈注射型 CDK4/6 抑制劑，只在化療前短暫的阻滯骨髓中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞于細(xì)胞周期的G1期，從而保護(hù)骨髓細(xì)胞免受細(xì)胞毒 性化療的損害。
市場表現(xiàn)上，輝瑞的哌柏西利（Ibrance）表現(xiàn)最好，不過隨著專利到期，Ibrance已出現(xiàn)下滑趨勢。在國內(nèi)，齊魯制藥、藥友制藥、豪森藥業(yè)、奧賽康等6家公司已取得哌柏西利膠囊仿制藥生產(chǎn)批件，南京正大晴、齊魯制藥和石藥集團(tuán)三家企業(yè)也已遞交哌柏西利片仿制藥上市申請。
禮來的阿貝西利（Verzenio）是全球第三款獲批的CDK4/6抑制劑，但其表現(xiàn)優(yōu)于諾華的瑞波西利（Kisqali），預(yù)計今年有望進(jìn)入30億美元重磅藥行列。
曲拉西利是作為全球首 個且唯一具有全面骨髓保護(hù)功效的CDK4/6抑制劑，市場表現(xiàn)并不算吸睛，2022年銷售額僅有3.13億美元。
此外，目前還有一款CDK4/6抑制劑已經(jīng)申報上市，即來羅西利。該藥由G1 Therapeutics研發(fā)，嘉和生物通過合作獲得其在亞太地區(qū)（日本除外）的開發(fā)和商業(yè)化獨家許可。今年3月，來羅西利聯(lián)合氟維司群用于治療接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的上市申請獲CDE受理。
在研ROCKs抑制劑研究進(jìn)展
目前全球還有多款在研CDK4/6抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，詳見下表。
全球部分在研CDK4/6抑制劑
資料來源：公開資料（不完全統(tǒng)計）
其中軒竹生物吡羅西尼聯(lián)合氟維司群治療既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的3期臨床試驗已于今年3月達(dá)到主要終點，公司計劃遞交上市申請。此外，在研CDK4/6抑制劑適應(yīng)癥除了乳腺癌，還涉及血液腫瘤、脂肪肉瘤等實體瘤。
總 結(jié)
CDK4/6抑制劑是近年來乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域中最大的進(jìn)展，其發(fā)展正逐漸改變HR+/HER2-乳腺癌患者內(nèi)分泌治療策略。不過隨著研究的深入，CDK4/6抑制劑的治療范圍愈發(fā)廣泛。曲拉西利作為目前唯一一款適應(yīng)癥差異化CDK4/6抑制劑，雖然當(dāng)前市場表現(xiàn)一般，但由于骨髓抑制是化療中最常見且影響腫瘤患者生活質(zhì)量的副作用之一，其市場潛力不可小覷。整體來看，目前CDK4/6抑制劑賽道競爭激烈，超30款在研藥物進(jìn)入臨床試驗階段。企業(yè)在研發(fā)時應(yīng)注意差異化布局，以免步PD-1/L1賽道后塵。
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