近年來，國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競爭處在白熱化的內(nèi)卷之中，出海是許多尋求創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的biotech始終是繞不開的路。

       這一兩年，集采導(dǎo)致恒瑞的仿制藥收入斷崖式下跌，醫(yī)保談判使得其創(chuàng)新藥 業(yè)績?nèi)缋渌疂差^，在集采和醫(yī)保談判的陰霾下，恒瑞醫(yī)藥走過陣痛的2022年，面對競爭激烈的國內(nèi)醫(yī)藥市場，恒瑞醫(yī)藥2023肉眼可見在加速“出海”尋找機會。

       國內(nèi)首 款TSLP單抗出海

       8月14日，處于醫(yī)藥反腐旋渦中的恒瑞醫(yī)藥，發(fā)布利好消息。

       根據(jù)恒瑞發(fā)布的公告，宣布日前已與美國One Bio達成協(xié)議，將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1類新藥SHR-1905注射液（以下簡稱“SHR-1905”）項目有償許可給 One Bio。其中包括2150萬美元的首付款和為SHR-1905的首 個海外臨床Ⅱ期試驗提供一定數(shù)量的樣品后獲得的350萬美元的近期里程碑付款，后續(xù)研發(fā)及銷售里程碑款最高達10.25億美元，銷售額提成兩位數(shù)。

       圖片來源：恒瑞官網(wǎng)

       關(guān)于SHR-1905：半衰期長

       此次出海的SHR-1905是恒瑞自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權(quán)的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 （TSLP）單克隆抗體，可以阻斷炎癥細胞因子的釋放，抑制下游炎癥信號的傳導(dǎo)，最終改善炎癥狀態(tài)并控制疾病進展。

       SHR-1905于2021年5月獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準開展用于哮喘的臨床試驗，2023年5月獲批開展慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應(yīng)癥的臨床試驗，目前均處于臨床Ⅱ期。

       根據(jù)恒瑞的宣傳數(shù)據(jù)，SHR-1905經(jīng)過抗體工程改造，半衰期顯著延長，可能達到半年乃至一年注射一次。SHR-1905針對哮喘適應(yīng)癥，首要終點觀察期為48周，三個給藥組分別給藥2次或4次，即為按照12周或24周一次給藥，給藥2—4支；針對慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應(yīng)癥，首要終點觀察期為24周，三個給藥組均為單次給藥，24周一次給藥，給藥1～2支。

       我們知道，對于自身免疫疾病的藥物，尤其是哮喘這種困擾人群眾多的疾病，延長半衰期具有顯著的臨床意義，SHR-1905有潛力適用于廣泛的重度哮喘。

       關(guān)于TSLP單抗：SHR-1905有望同類最 佳

       TSLP是一種針對促炎性刺激（例如肺內(nèi)過敏原、病毒及其他病原體）產(chǎn)生的上皮細胞因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)中起著關(guān)鍵作用。TSLP驅(qū)動下游T2細胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，導(dǎo)致炎癥和哮喘癥狀，TSLP也能激活參與非T2驅(qū)動炎癥的多種類型細胞。因此，TSLP在炎癥級聯(lián)反應(yīng)的早期上游活動已被確定為在廣泛哮喘患者群體中的一個潛在靶點。

       當前，全球范圍內(nèi)只有一款由安進與阿斯利康合作開發(fā)的TSLP單抗Tezspire（tezepelumab）在2021 年12月獲FDA批準上市。

       Tezspire是通過阻斷胸腺間質(zhì)淋巴細胞生成素，在炎癥級聯(lián)反應(yīng)的頂端發(fā)揮作用，用于治療年齡≥12歲的嚴重哮喘兒科患者和成人患者，也是一款首 創(chuàng)的可持續(xù)顯著降低廣泛重癥哮喘患者群體病情惡化的生物制劑。

       2022年Tezspire在日本和歐盟相繼獲批上市，根據(jù)財報數(shù)據(jù)，2022年Tezspire全球銷售額合計約為1.74億美元；2023年Q1 Tezspire 全球銷售額合計約為1.07億美元。

       國內(nèi)并無TSLP單抗獲批上市，但自Tezspire獲批上市，為哮喘、鼻竇炎等呼吸系統(tǒng)疾病的藥物研究開辟了一個新的方向，國內(nèi)越來越多企業(yè)開始關(guān)注并投身TSLP單抗的研發(fā)，目前，國內(nèi)賽道在研項目有安進的Tezspire、正大天晴的TQC-2731、康諾亞/石藥集團的CM326、科倫博泰的SKB378、荃信生物的QX-008-N、博奧信生物的BSI-045B和麥濟生物的MG-ZG122等，除Tezspire在國內(nèi)已進展到臨床Ⅲ期，其余最快也只進展到臨床Ⅱ期，恒瑞的SHR-1905在國內(nèi)的TSLP的研發(fā)是相對領(lǐng)先的。

       在同類競品中，恒瑞在SHR-1905的分子設(shè)計上是花了心思的，尤其對比率先上市的Tezspire，SHR-1905是抑制下游炎癥信號的傳導(dǎo)，而Tezspire是在炎癥級聯(lián)反應(yīng)的頂端發(fā)揮作用，基于差異化的分子設(shè)計，SHR-1905半衰期長，有望成為Best-in-class產(chǎn)品，也是國內(nèi)首 款成功出海的TSLP單抗。

       出海新思路：

       牽手小鮮肉，或許能放長線釣大魚

       License-out是一場雙向奔赴的藥物合作之旅。近年來，越來越多國內(nèi)創(chuàng)新藥企廣泛地尋求與海外企業(yè)合作，甚至在藥物開發(fā)早期就達成合作，互利共贏是合作雙方的美好夙愿。

       但是出海路上有風(fēng)景更有風(fēng)浪，合作方的選擇無外乎兩種：體量大的醫(yī)藥巨頭和體量小的企業(yè)，而與大的企業(yè)合作并非就萬無一失。

       體量大的MNC經(jīng)常存在管理層的變更、管線與運營重心調(diào)整而重新調(diào)整藥物研發(fā)的優(yōu)先級導(dǎo)致引進項目被限制等等，都有可能成為license-out的變數(shù)。例如，今年以來，已有百濟神州、加科思、基石藥業(yè)、凌科藥業(yè)等多家企業(yè)旗下創(chuàng)新藥的海外開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益遭海外藥企“退貨”。

       在剛剛過去的7月，就有兩筆較大的License-out夭折。7月4日，加科思發(fā)布公告稱，艾伯維基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策的原因，決定終止與加科思就SHP2抑制劑的全球開發(fā)與商業(yè)化達成的許可合作協(xié)議；7月12日，國內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭百濟神州發(fā)布也公告稱，經(jīng)雙方協(xié)議，終止了與諾華就歐司珀利單抗（ociperlimab）在相關(guān)國家和地區(qū)的獨家許可權(quán)益。

       此次SHR-1905的成功出海，是恒瑞醫(yī)藥今年完成的第二筆海外授權(quán)交易。

       今年2月，恒瑞宣布，將旗下EZH2抑制劑SHR2554除大中華區(qū)以外的全球授權(quán)，有償許可給Treeline Biosciences（簡稱“Treeline”）。根據(jù)協(xié)議，Treeline將向恒瑞支付1100萬美元的首付款，并將按開發(fā)進度向恒瑞支付累計不超過4500萬美元的開發(fā)里程碑款；進入商業(yè)銷售階段以后，Treeline將根據(jù)實際年凈銷售額，向恒瑞支付累計不超過6.5億美元的銷售里程碑款，這是恒瑞醫(yī)藥2023開年的第一筆海外授權(quán)交易。

       縱觀恒瑞今年的兩筆License-out交易，不難發(fā)現(xiàn)合作的企業(yè)并非知名跨國企業(yè)或者國際醫(yī)藥巨頭，而是在相應(yīng)領(lǐng)域有自己特色的“小而美”企業(yè)。

       恒瑞此次合作的One Bio，是今年剛成立的，但獲得恒瑞青睞是因為其首席執(zhí)行官Khurem Farooq先生（諾華子公司 Gyroscope的前CEO）在業(yè)內(nèi)有20多年的藥物開發(fā)和運營管理經(jīng)驗，在加入 Gyroscope之前，他曾任羅氏子公司Genentech免疫學(xué)和眼科業(yè)務(wù)部門的高級副總裁，領(lǐng)導(dǎo)過多個免疫學(xué)和眼科領(lǐng)域藥物的研發(fā)和商業(yè)化。

       與此同時，One Bio首席戰(zhàn)略官為Anthony Adamis博士，曾于2000年作為Eyetech Pharmaceuticals的共同創(chuàng)始人開發(fā)了首 個獲得美國FDA批準用于眼科疾病的抗V E G F藥物pegaptanib，曾領(lǐng)導(dǎo)過20多種藥物的全球臨床開發(fā)，包括其在Genentech時領(lǐng)導(dǎo)團隊開發(fā)的雷珠單抗以及托珠單抗，總之，管理層的強大免疫領(lǐng)域開發(fā)和商業(yè)化能力正是One Bio的最大引力所在。

       再看恒瑞與Treeline的合作，資料顯示，Treeline是由Josh Bilenker博士（禮來子公司LoxoOncology的前CEO及創(chuàng)始人）和JeffEngelman博士（諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的前腫瘤全球負責人）聯(lián)合創(chuàng)辦，創(chuàng)始人研發(fā)強項與恒瑞醫(yī)藥授權(quán)的EZH2抑制劑SHR2554的契合度較高。

       都說，在出海交易中，授權(quán)企業(yè)未來能不能“賺到錢”很大程度上取決于合作方的研發(fā)能力及商業(yè)化能力的給力程度，如此看來，恒瑞2023的兩筆出海交易的合作方的選擇，并非沖動之舉，頗有自己的“小心思”。

       此外，License-out模式靈活、高效，企業(yè)可以依靠首付款+里程碑費用+銷售來獲得利潤，很快補充藥企資金。但恒瑞的這兩筆出海交易，首付款都不高，進入商業(yè)化階段后的銷售里程碑款占大頭，顯然，恒瑞想要的遠非眼下的“蠅頭小利”，而是該產(chǎn)品未來所帶來的廣闊的市場價值，這也促進合作方更加全力以赴去開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)的產(chǎn)品。

       研發(fā)實力是“鐵打的后盾”

       成功出海有時需要一點點運氣，但最重要的始終是產(chǎn)品核心競爭力。

       產(chǎn)品核心競爭力取決于企業(yè)的核心研發(fā)能力。近十年，恒瑞醫(yī)藥累計研發(fā)投入292億元，位居全國醫(yī)藥行業(yè)前列，即使在近兩年業(yè)績下滑的情況下，恒瑞醫(yī)藥在研發(fā)支出上依舊毫不手軟，2017—2022年，研發(fā)支出由17.59億元快速增長至2022年的63.46億元。2022年研發(fā)投入63.46億元，占營收比重高達29.83%。恒瑞醫(yī)藥長期高額的研發(fā)投入，恒瑞醫(yī)藥儲備了豐富的創(chuàng)新藥管線。

       目前處于NDA及III期的創(chuàng)新藥達十余款，近期IL-17A單抗夫那奇珠單抗注射液、JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼片、PCSK9單抗瑞卡西單抗的上市申請相繼獲得受理，預(yù)計恒瑞在自免及代謝等領(lǐng)域?qū)⒅饾u進入收獲期，長期成長動力充足。

       或許恒瑞的下一款出海的產(chǎn)品，已在孕育中。

       參考資料：

       1、恒瑞官網(wǎng)、財報

       2、《說說恒瑞出海的TSLP單抗》藍精靈壹號，2023年8月15日

       3、《創(chuàng)新藥大事件｜ 恒瑞醫(yī)藥出海記》金融界上市公司研究院，2023年2月15日