8月15日，傳奇生物發(fā)布2023 Q2財(cái)報(bào)，總營收達(dá)7333萬美元，高出預(yù)期1709萬美元，上年同期為1197萬美元；歸母凈虧損為2億美元，上年同期凈虧損為1.93億美元。其中，CAR-T療法Carvykti（西達(dá)基奧侖賽）銷售額為1.17億美元，同比增長388%。

       圖片來源：傳奇2023Q2財(cái)報(bào)

       Carvykti

       Carvykti是傳奇生物研發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T療法，于2022年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)過四線或更多線的治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗 CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/RMM）成年患者。

       2017年，Carvykti在ASCO大會(huì)上甫一亮相，便技驚四座，當(dāng)時(shí)公布的早期臨床數(shù)據(jù)顯示出近100%的客觀緩解率（ORR），這一優(yōu)異數(shù)據(jù)立即吸引了制藥巨頭強(qiáng)生的注意。同年12月，強(qiáng)生和傳奇簽訂獨(dú)家許可及合作協(xié)議。Carvykti是強(qiáng)生唯一一款CAR-T療法，與BMS的Abecma一樣，均為靶向BCMA的CAR-T，不過其療效更勝一籌。

       在2023 ASCO會(huì)議上，傳奇生物公布的Carvykti最新的III期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪16個(gè)月時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案（SOC）相比，Carvykti降低了既往接受過1-3線治療且來那度胺耐藥的多發(fā)性MM成人患者74%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。Carvykti表現(xiàn)出了同類最 好的治療數(shù)據(jù)，將有望成為MM治療領(lǐng)域的BIC產(chǎn)品。

       基于療效優(yōu)勢，Carvykti獲FDA批準(zhǔn)上市后，定價(jià)為46.5萬美元，約合人民幣超300萬元。Carvykti上市后放量迅速，首年銷售額就達(dá)到2億美元。在今年上半年銷售額實(shí)現(xiàn)同比增長388%的成績后，傳奇生物還發(fā)布了管線推進(jìn)情況。Carvykti已成功拓展至前線治療，2-4線治療的CARTITUDE-4研究取得成功。

       圖片來源：傳奇2023Q2財(cái)報(bào)

       Carvykti已經(jīng)遞交2-4線治療MM的上市申請，F(xiàn)DA將Carvykti補(bǔ)充生物制品許可申請的處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）目標(biāo)審評日期定為2024年4月5日。Carvykti一線治療不適合移植患者的CARTITUDE-5預(yù)計(jì)2023年底完成入組；一線治療適合移植患者的CARTITUDE-6預(yù)計(jì)2023年第四季度開始招募。

       除了Carvykti外，其他已上市CAR-T業(yè)績?nèi)绾?？目前CAR-T療法面臨的瓶頸有哪些？后來者又該如何破局？

       吉利德一騎絕塵，Carvykti成黑馬

       海外“三權(quán)爭霸”局面形成

       自2017年8月，諾華的CAR-T細(xì)胞療法Kymriah經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市后，細(xì)胞療法的序幕徹底拉開。隨后賽道逐漸升溫，F(xiàn)DA陸續(xù)批準(zhǔn)上市了吉利德/Kite的Yescarta和 Tecartus、BMS的Breyanzi和Abecma等。目前全球共有9款CAR-T療法獲批上市，其中FDA批準(zhǔn)了6款，NMPA批準(zhǔn)了3款。根據(jù)Global Date數(shù)據(jù)，目前全球還有800多種細(xì)胞治療產(chǎn)品處于臨床階段，其中絕大多數(shù)為CAR-T療法。

       全球已上市CAR-T

       圖片來源：公開資料

       目前，海外市場的6款CAR-T療法上半年業(yè)績已陸續(xù)披露。報(bào)告期內(nèi)，均實(shí)現(xiàn)了業(yè)績增長。今年上半年，海外市場的6款CAR-T療法共獲得18.19億美元的銷售額，較2022年同期的11.68億美元增長明顯。

       具體來說，吉利德的兩款CAR-T產(chǎn)品銷售額均表現(xiàn)亮眼。其中Yescarta銷售業(yè)績最高，上半年達(dá)到7.39億美元，較去年同期增長46%；Tecartus上半年銷售業(yè)績?yōu)?.77億美元，較去年同期增長30%。

       圖片來源：吉利德2023 Q2財(cái)報(bào)

       作為全球首 款上市的CAR-T產(chǎn)品，諾華的Kymriah業(yè)績并未表現(xiàn)出優(yōu)勢。今年上半年銷售額為2.64億美元，同比增長僅0.4%。

       BMS的兩款CAR-T產(chǎn)品Breyanzi和Abecma上半年銷售額分別為1.71億美元和2.79億美元，同比分別增長106%和78.8%。

       圖片來源：BMS 2023Q2財(cái)報(bào)

       由上可知，吉利德的Yescarta一騎絕塵，有望成為全球首 個(gè)突破年銷售額10億美元大關(guān)的CAR-T產(chǎn)品；BMS的Breyanzi于2021年獲批后，銷售額一直增長迅速，今年上半年更是實(shí)現(xiàn)了106%的超高速增長，潛力可觀；而傳奇的Carvykti可謂是一匹黑馬，在上市的第二年（2023年）上半年就實(shí)現(xiàn)了1.89億美元的銷售額，成為增長速度最快的CAR-T。而且在傳奇生物的2023 Q2財(cái)報(bào)中，Carvykti的二線至四線骨髓瘤治療擴(kuò)大適應(yīng)癥申請的PDUFA 日期為2024年4月5日。一旦新適應(yīng)癥拓展成功，Carvykti的放量將進(jìn)一步提速。

       目前來看，海外CAR-T市場已經(jīng)形成了以Yescarta、Breyanzi和Carvykti“三權(quán)爭霸”的局面。盡管這些CAR-T產(chǎn)品業(yè)績節(jié)節(jié)攀升，但CAR-T領(lǐng)域仍面臨不少挑戰(zhàn)。

       CAR-T現(xiàn)存難題

       首先是安全性問題，細(xì)胞因子突釋綜合征（CRS）是CAR-T最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。其產(chǎn)生的直接原因是CAR-T對腫瘤細(xì)胞的清除過程伴隨著大量細(xì)胞因子的釋放，引發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)被強(qiáng)烈激活。在藍(lán)鳥生物子公司2seventy bio剛剛發(fā)布的2023Q2財(cái)報(bào)中，其宣布FDA 暫停了其針對急性髓性白血病的CAR-T療法的I期臨床試驗(yàn)，原因是該公司的合作伙伴西雅圖兒童醫(yī)院在臨床試驗(yàn)中有一名患者死亡——這是接受第二劑量治療的第一例兒童。在過去的幾個(gè)月里，2seventy公司和西雅圖兒童醫(yī)院一直在調(diào)查這一事件。

       除了安全性問題外，CAR-T療法還面臨著支付困境，在國內(nèi)尤其明顯。目前，國內(nèi)共上市三款CAR-T產(chǎn)品，分別是2021年6月上市的復(fù)星凱特的奕凱達(dá)、2021年9月上市的藥明巨諾的倍諾達(dá)，以及今年6月30日上市的馴鹿生物的?？商K，三者定價(jià)均在百萬元以上，雖然遠(yuǎn)低于國外同類產(chǎn)品，但在國內(nèi)也屬于天價(jià)藥，三者的銷售額目前僅來自于國內(nèi)患者，且短期內(nèi)，CAR-T產(chǎn)品不會(huì)進(jìn)入國家醫(yī)保，支付難題成為限制國內(nèi)CAR-T放量的重要因素。

       不同于國內(nèi)市場對CAR-T產(chǎn)品價(jià)格的敏感，商業(yè)化的痛點(diǎn)在于支付端；在國際市場上，影響CAR-T產(chǎn)品放量的因素則是集中于產(chǎn)能。2023年3月，傳奇生物/強(qiáng)生決定暫停推進(jìn)Carvykti用于多發(fā)性骨髓瘤在英國的報(bào)批程序，背后原因正是當(dāng)前的產(chǎn)能不足以支撐英國患者的使用，其中慢病毒載體短缺成為主要限制因素。

       為了解決慢病毒載體的供應(yīng)問題，傳奇生物和合作伙伴強(qiáng)生決定自行生產(chǎn)病毒載體。去年10月，傳奇/強(qiáng)生宣布，將對位于美國新澤西州的工廠投資追加至5億美元，進(jìn)行工廠建設(shè)，預(yù)計(jì)到2025年底實(shí)現(xiàn)商業(yè)化產(chǎn)能10000人。

       2023年4月，傳奇生物宣布，其與強(qiáng)生和諾華就CAR-T產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)讓、生產(chǎn)及臨床供應(yīng)服務(wù)簽訂協(xié)議，繼續(xù)加碼CAR-T生產(chǎn)。根據(jù)協(xié)議，傳奇/強(qiáng)生將和諾華啟動(dòng)必要的技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動(dòng)，以便諾華執(zhí)行Carvykti的生產(chǎn)工藝。之所以選擇諾華合作，主要是因?yàn)槠洚a(chǎn)品已經(jīng)上市銷售多年，生產(chǎn)線更為成熟。

       后來者如何突圍？

       目前，CAR-T產(chǎn)品主要在血液瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出了一定的治療效果，后來者要想脫穎而出，可將適應(yīng)癥差異化布局在實(shí)體瘤領(lǐng)域，這將會(huì)面臨腫瘤異質(zhì)性、免疫逃逸等多種挑戰(zhàn)。另外優(yōu)化工藝、降低成本也是突圍的一個(gè)方向，如開發(fā)通用型CAR-T（UCAR-T）。對于國內(nèi)藥企來說，在支付方式上，除了積極響應(yīng)醫(yī)保政策以外，還應(yīng)積極探索患者援助、商業(yè)保險(xiǎn)、城市惠民險(xiǎn)等創(chuàng)新支付模式合作，以增加藥物可及性。

       近年來,我國醫(yī)療系統(tǒng)已歷經(jīng)重大變革,頒布了多項(xiàng)鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新、簡化申請審批流程以及擴(kuò)大醫(yī)療報(bào)銷范圍的政策。在這些有利政策的指導(dǎo)下,細(xì)胞治療藥物可以簡化研發(fā)和上市注冊程序,進(jìn)一步推動(dòng)國內(nèi)CAR-T療法市場快速增長及發(fā)展，目前，雖然CAR-T探索之路才剛剛開始，但整個(gè)CAR-T賽道已在進(jìn)入良性循環(huán)的正向發(fā)展道路。

       參考來源

       1.各公司財(cái)報(bào)；

       2.Baker DJ, Arany Z, Baur JA, Epstein JA, June CH. CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug. Nature. Jul 2023;619(7971):707-715. doi:10.1038/s41586-023-06243-w；

       3.《治療費(fèi)用或高達(dá)百萬，國內(nèi)首 個(gè)CAR-T獲批后的隱憂》，八點(diǎn)健聞，2021-06-24；

       4.《2023 年 CAR-T 行業(yè)動(dòng)態(tài)跟蹤點(diǎn)評》，中銀證券，2023-04-01.