8月17日，阿斯利康「Acalabrutinib Maleate片」的5.1類進(jìn)口申請獲CDE受理。Acalabrutinib（阿卡替尼/阿可替尼，商品名Calquence）是新一代布魯頓酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制劑，通過共價結(jié)合BTK發(fā)揮作用。

       阿可替尼最初由Acerta Pharma研發(fā)，2016年阿斯利康通過收購Acerta Pharma將其納入囊中。2017年10月，阿可替尼膠囊劑被FDA加速批準(zhǔn)用于治療既往已接受至少一種療法的復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者，2019年11月又被FDA批準(zhǔn)用于治療新確診的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者。

       此外，阿斯利康還于2022年8月在美國推出阿可替尼片劑，用于已獲批的所有適應(yīng)癥，包括MCL、CLL和SLL。自上市后，Calquence銷售額逐年攀升，2020年銷售額高達(dá)20.57億美元。

       在國內(nèi)，阿可替尼膠囊于2023年3月被NMPA批準(zhǔn)用于治療既往至少接受過一種治療的成人MCL，商品名為康可期。而且，阿可替尼膠囊單藥治療復(fù)發(fā)性或難治性CLL的新適應(yīng)癥上市申請已于2022年12月獲CDE受理。

       關(guān)于BTK及其抑制劑競爭格局

       布魯頓酪氨酸蛋白激酶（BTK）是胞質(zhì)內(nèi)非受體型酪氨酸激酶TEC家族中的一員，僅表達(dá)于分化階段的B細(xì)胞，但在T細(xì)胞或正常漿細(xì)胞中不表達(dá)。

       BTK是BCR（B細(xì)胞表面抗原受體）信號通路的關(guān)鍵激酶，在B細(xì)胞生長發(fā)育、增殖分化過程中起重要作用。而BCR信號通路是B細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵，與多種B細(xì)胞相關(guān)腫瘤和實體腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其異?？赡苷T發(fā)癌癥或自體免疫疾病。

       因此，BTK抑制劑被認(rèn)為是血液腫瘤和自身免疫性疾病治療的潛力靶點(diǎn)。目前，全球已批準(zhǔn)6款BTK抑制劑，詳見下表。已獲批的BTK抑制劑主要被批準(zhǔn)用于治療血液腫瘤，僅伊布替尼被批準(zhǔn)用于治療慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）。

       全球已獲批的BTK抑制劑

       Imbruvica（伊布替尼）

       市場表現(xiàn)上，Imbruvica（伊布替尼）憑借先發(fā)優(yōu)勢和獲批適應(yīng)癥最多，銷售額最高，于2021年達(dá)到銷售額峰值（97.77億美元），不過2022年Imbruvica銷售額開始下滑，這種局面的出現(xiàn)與競品的出現(xiàn)有很大關(guān)系。更為致命的是，伊布替尼專利將于2026到期，目前國內(nèi)先聲藥業(yè)已于2022年10月取得伊布替尼膠囊仿制藥生產(chǎn)批件，中美華東、海正藥業(yè)、正大天晴等企業(yè)也在布局伊布替尼仿制藥市場。

       阿可替尼（Calquence）

       阿可替尼（Calquence）是全球獲批的第二款BTK抑制劑，市場表現(xiàn)也不錯，目前已進(jìn)入20億美元行列。此外，阿可替尼還正被開發(fā)用于多種B細(xì)胞血液癌癥，如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、WM、FL、多發(fā)性骨髓瘤和其他血液學(xué)惡性腫瘤，預(yù)計隨著獲批范圍和適應(yīng)癥的擴(kuò)大，其銷售額還將持續(xù)增長。阿斯利康對Calquence的商業(yè)期望極高，預(yù)期其銷售峰值可達(dá)50億美元。

       Jaypirca

       禮來的Jaypirca是FDA批準(zhǔn)的首 款也是唯一一款非共價BTK抑制劑，既能抑制野生型也能抑制C481S突變型BTK，可在先前使用共價BTK抑制劑（伊布替尼、阿可替尼或澤布替尼）治療的MCL患者中重建BTK抑制，并延長靶向BTK途徑的益處，預(yù)計其2028年銷額將達(dá)到9.1億美元。

       我國藥企在BTK抑制劑領(lǐng)域的表現(xiàn)可圈可點(diǎn)，目前已有兩款產(chǎn)品獲批上市。

       澤布替尼

       百濟(jì)神州的澤布替尼是首 個獲FDA批準(zhǔn)的中國創(chuàng)新抗腫瘤藥物，已在全球超過65個市場獲批上市，適應(yīng)癥覆蓋CLL/SLL、MCL、WM等。此外，兩項與伊布替尼對比的大規(guī)模頭對頭研究數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼不僅在關(guān)鍵的ORR和PFS指標(biāo)上相對競品伊布替尼顯示出優(yōu)效性，并且在關(guān)鍵的安全性指標(biāo)上也大幅優(yōu)于伊布替尼。

       澤布替尼的市場表現(xiàn)非常亮眼，據(jù)悉其2022年銷售額高達(dá)38.29億元人民幣，其中美國市場銷售額占了絕大部分，為26.44億元。木秀于林風(fēng)必摧之，2023年6月，艾伯維旗下Pharmacyclics公司在特拉華州地區(qū)法院提起訴訟，指控百濟(jì)神州BTK抑制劑藥物澤布替尼侵權(quán)了其US11672803專利。

       奧布替尼

       諾誠健華的奧布替尼是一款具有高度選擇性新型BTK抑制劑，目前已在國內(nèi)獲批三項適應(yīng)癥（CLL/SLL、MCL、MZL），而且已于2022年11月在在新加坡獲批治療復(fù)發(fā)/難治性MCL。相較澤布替尼，奧布替尼市場表現(xiàn)黯然失色，2022年銷售額僅有5.66億元。

       除了治療血液腫瘤，奧布替尼還被開發(fā)用于治療多發(fā)性硬化（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。今年3月，諾誠健華在公布2022年業(yè)績時透露，奧布替尼治療MS全球2期臨床試驗的12周中期分析所有治療組達(dá)到主要終點(diǎn)，奧布替尼顯著降低了MS患者的疾病活動。與安慰劑相比，每天一次50mg劑量組、每天兩次50mg劑量組和每天一次80mg三個劑量組的釓增強(qiáng)T1腦部累計新發(fā)病灶分別減少71.1%（P=0.0238）、80.8%（P=0.0032）和92.1%（P=0.0006），呈現(xiàn)Cmax相關(guān)劑量依賴性的改善趨勢。

       值得一提的是，2021年7月，諾誠健華與渤健就奧布替尼在MS領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利以及除中國（包括中國香港、中國澳門和中國臺灣）以外區(qū)域內(nèi)的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域的獨(dú)家權(quán)利達(dá)成合作和許可協(xié)議。但今年2月，兩家企業(yè)分手。業(yè)內(nèi)猜測渤健“退貨”，或許與奧布替尼此前爆出的安全性事件，及BTK抑制劑日益激烈的市場競爭格局有關(guān)。

       2022年12月，諾誠健華發(fā)布公告稱美國FDA已對奧布替尼用于治療MS實施部分臨床擱置。而FDA此舉是因為在奧布替治療MS的2期研究及其他MS自身免疫性疾病的研究中，觀察到有限數(shù)目的藥物導(dǎo)致肝損傷的病例。不過所有病例在停用奧布替尼后，監(jiān)測肝損傷的實驗室數(shù)值升高均可逆轉(zhuǎn)。

       整體來看，奧布替尼的市場前景還充滿很大的不確定性，即使在MS領(lǐng)域成功，但考慮到MS領(lǐng)域近年來已有款產(chǎn)品獲批上市，不知奧布替尼在MS領(lǐng)域的差異化布局能給諾誠健華帶來多大的收益。

       BTK抑制劑愈發(fā)內(nèi)卷

       超50款后繼者進(jìn)入臨床

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫調(diào)研，BTK賽道也相當(dāng)內(nèi)卷，在研管線數(shù)量破百，超50款進(jìn)入臨床試驗階段。

       從研發(fā)階段和企業(yè)來看，跨國藥企在BTK抑制劑領(lǐng)域比較領(lǐng)先，6款進(jìn)入3期臨床的BTK抑制劑均被外企持有。而且，在研BTK抑制劑的適應(yīng)癥較已上市產(chǎn)品也有所不同，不再局限于血液腫瘤，開始涉及MS、重癥肌無力等。其中羅氏Fenebrutinib治療MS的2期臨床研究FENopta于今年5月達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。諾華Remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹兩項3期臨床研究也于近期均取得積極結(jié)果，達(dá)到所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。

全球在研BTK抑制劑

資料來源：藥渡數(shù)據(jù)庫（不完全統(tǒng)計）

       此外，在研BTK抑制劑藥物類型也不再局限于小分子化藥，目前已有企業(yè)研發(fā)出BTK靶向蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC），如Nurix Therapeutics的NX-2127、百濟(jì)神州的BGB-16673、海思科的HSK29116。PROTAC技術(shù)利用雜合雙功能小分子化合物將靶蛋白和細(xì)胞內(nèi)E3泛素連接酶拉近，進(jìn)而通過生物體內(nèi)泛素-蛋白酶體蛋白降解途徑特異性降解靶蛋白，可有效克服傳統(tǒng)小分子抑制劑的耐藥性問題。

       我國藥企也積極布局BTK靶點(diǎn)，但在研藥物藥物大多處于1期臨床和2期臨床。值得一提的是，我國藥企在BTK抑制劑領(lǐng)域布局主要靠自主研發(fā)。2020年3月，燁輝醫(yī)藥與日本Carna Biosciences就新一代BTK抑制劑AS-1763（BN-102）達(dá)成合作，交易金額為2.05億美元。

       總結(jié)

       自2013年首 款BTK抑制劑伊布替尼獲批上市，目前全球已有6款BTK抑制劑獲批上市，其市場規(guī)模已于2020年突破100億美元。未來BTK抑制劑市場規(guī)模還將繼續(xù)擴(kuò)張，據(jù)弗若斯特沙利文分析，2025年全球BTK抑制劑市場規(guī)模有望達(dá)到200億美元。從當(dāng)前在研管線數(shù)量和適應(yīng)癥來看，未來BTK抑制劑間勢必將展開激烈競爭，后繼者要想分一杯羹，除了要在適應(yīng)癥差異化布局上下功夫，價格戰(zhàn)估計也難免。