PD-1的“繼承者”能否一戰(zhàn)？

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作者：趙言午來源：藥智網(wǎng)

2023-08-25

近日，CD47賽道“種子選手”——宜明昂科正式通過港交所聆訊，IPO上市在即，無疑透露出CD47靶點柳暗花明，仍值得一拼的信號。作為PD-1/L1的“繼承者”，CD47能否一戰(zhàn)？

曾幾何時，在PD-1/L1靶點“霸屏”腫瘤免疫治療賽道的洪流下，CD47靶點被譽為PD-1/L1的“繼承者”，讓多家跨國藥企前仆后繼。

而CD47抗體在研藥物開發(fā)的波折，讓獵足的跨國藥企苦惱，也讓躍躍欲試的觀望者止步。

近日，CD47賽道“種子選手”——宜明昂科正式通過港交所聆訊，IPO上市在即，無疑透露出CD47靶點柳暗花明，仍值得一拼的信號。

作為PD-1/L1的“繼承者”，CD47能否一戰(zhàn)？

CD47靶點,

PD-1的“繼承者”

據(jù)悉，CD47靶點通過與巨噬細胞上表達的擬制性受體SIRPα結(jié)合，傳達“別吃我”信號以擬制巨噬細胞的腫瘤吞噬作用，靶向CD47藥物通過阻斷“別吃我”信號，以及通過Fc-Fcγ受體結(jié)合激活“吃我”信號，完全激活巨噬細胞，從而增強T細胞對腫瘤的殺傷力。

巨噬細胞激活的雙重作用機制

圖片來源：宜明昂科招股書

盡管PD-1/L1抗體作為T細胞免疫檢查點擬制劑，已臨床用于諸多癌癥，但其在幾乎所有的腫瘤適應(yīng)癥中的響應(yīng)率仍然較低，單藥治療的大部分腫瘤響應(yīng)率不超20%，甚至低于10%，換而言之，只有約10%至25%的患者能夠從PD-1/L1單藥治療中獲益。

PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的腫瘤應(yīng)答率

圖片來源：宜明昂科招股書

巨噬細胞作為一種主要的抗原呈遞細胞，可釋放招募T細胞的細胞因子和趨化因子，從而提高T細胞免疫反應(yīng)，靶向CD47藥物的魅力由此而來，引得不少知名藥企和初創(chuàng)Biotech藥企競“折腰”。

在開辟CD47的征程上，主要分為融合蛋白、單克隆抗體和雙特異性分子三條道路，據(jù)公開的臨床數(shù)據(jù)顯示，在一眾CD47研發(fā)藥企中，只有宜明昂科和輝瑞（Trillium）兩家藥企，在單藥治療臨床試驗中觀察到完全緩解(CR)，并顯示出耐受良好的安全性，這得益于CD47靶向融合蛋白，在體外不與紅細胞結(jié)合，因此，宜明昂科的IMM01和輝瑞（Trillium）的TTI-621，可使用具有Fc受體結(jié)合能力更強的IgG1Fc，引發(fā)更強的Fc效應(yīng)功能。

雖然輝瑞（Trillium）的TTI-622走的也是融合蛋白路線，但采用Fc功能較弱的IgG4 Fc，導(dǎo)致單藥治療外周T細胞淋巴瘤(PTCL)及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的完全緩解(CR)率低于IgG1Fc的TTI-621。

圖片來源：宜明昂科招股書

據(jù)統(tǒng)計，全球管線中有處于臨床階段的靶向CD47融合蛋白產(chǎn)品的僅有宜明昂科、輝瑞（Trillium）、ALX Oncology、尚健生物等藥企，由于ALX Oncology的ALX-148含有一種不具備Fc功能的失活I(lǐng)gG1 Fc，導(dǎo)致其單藥治療臨床試驗中未觀察到完全緩解。

宜明昂科作為CD47賽道“種子選手”，融合蛋白路線的選擇，讓其脫穎而出，管線產(chǎn)品IMM01是國內(nèi)首個進入臨床階段的SIRPα融合蛋白，能夠與輝瑞（Trillium）并列稱雄。

宜明昂科管線

資料來源：宜明昂科招股書

值得注意的是，在最有可能突破CD47的融合蛋白路線上，聯(lián)用成了藥企間共性突破點，雖然單藥臨床試驗的暫停在一定程度上影響了研發(fā)CD47的激情，但聯(lián)用的一旦突破，同樣意味著CD47從無到有的開局，不管“白貓”還是“黑貓”，誰先逮住“老鼠”才是“好貓”，破局不可成藥才是現(xiàn)在的關(guān)鍵。

打開想象空間，

宜明昂科的下一步棋

隨著技術(shù)迭代，CD47靶點正逐步打開想象空間。

相比單克隆抗體，雙特異性分子同時識別并特異性結(jié)合兩個表達或靶點，是如今最火熱療法之一，例如康方生物，把握“時尚”，憑借雙特異性抗體藥物一局定乾坤，從2021年虧損6.91億到2023年H1盈利超23億。

盡管CD47藥物還未問世，靶向CD47的雙特異性分子研發(fā)依然不乏“想象者”。據(jù)統(tǒng)計，全球共有24個CD47雙特異性分子處于臨床階段，值得一提的是，宜明昂科擁有3款，分別為IMM2520、IMM0306和IMM2902，和尚健生物并列為數(shù)量最多的藥企。

宜明昂科擁有3款靶向CD47藥物

圖片來源：宜明昂科招股書

值得關(guān)注的是，IgG1優(yōu)勢在一定程度上也影響了CD47雙特異性分子的潛在價值，輝瑞憑借PF-07257876抓住了其精髓，而宜明昂科則更勝一籌，IMM2520在2022年底已分別獲得了國家藥監(jiān)局和美國FDA的IND批件，IMM0306和IMM2902均是全球首個進入臨床階段的同類型藥物。

宜明昂科的管線中，還隱藏著更具潛力靶點——CD24。

CD24與一種廣泛表達于巨噬細胞、自然殺傷細胞、T細胞和B細胞等各種免疫細胞表面的抑制性受體Siglec-10相互作用，因此，CD24靶向藥物通過阻斷CD24/Siglec-10信號通路，在治療多種腫瘤適應(yīng)癥方面有巨大潛力，而進入臨床階段的CD24靶向候選藥物，僅有一款在近期獲得美國FDA的IND批件。

阻斷CD24/Siglec-10通路的機制

圖片來源：宜明昂科招股書

據(jù)宜明昂科官網(wǎng)顯示，其在CD24靶點上同時布局了IMM47、IMM4701和IMM2547等3個候選藥物。目前，IMM47正在同時準(zhǔn)備向國家藥監(jiān)局和美國FDA進行IND申請，值得一提的是，IMM4701為雙特異性分子候選藥物，盡管還處于臨床前階段，但可以同時靶向CD47和CD24，不得不稱贊宜明昂科的超前眼光和創(chuàng)新思維。

IMM4701為雙特異性分子候選藥物