8月24日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，Sutro Biopharma申請(qǐng)的1類新藥STRO-002注射液獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)發(fā)用于晚期惡性實(shí)體瘤。公開(kāi)資料顯示，STRO-002是一款靶向葉酸受體α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），天士力生物通過(guò)一項(xiàng)約3.85億美元的合作獲得其中國(guó)獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       8月25日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，阿斯利康的 FRα ADC 新藥 AZD5335 首次在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床（受理號(hào)：JXSL2300158）

       今年以來(lái)多款FRα ADC在國(guó)內(nèi)成功獲批臨床試驗(yàn)，為FRα領(lǐng)域的火熱發(fā)展再添一把“柴火”。

       FRα靶點(diǎn)及其抗腫瘤機(jī)制

       葉酸受體-α（FRα）是一種由FOLR1編碼，位于細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白），其分子量約為38-40 KDa。葉酸受體α（FRα），亦稱為葉酸受體1（FOLR1），屬于葉酸受體家族，其成員對(duì)葉酸及/或其衍生物（例如5甲基四氫葉酸）具有高結(jié)合親和力。FRα最初發(fā)現(xiàn)是作為葉酸結(jié)合蛋白，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其除了運(yùn)送葉酸外還參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

       葉酸受體FRα參與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展，成為腫瘤治療有吸引力的靶點(diǎn)。FRα主要通過(guò)以下機(jī)制參與腫瘤調(diào)控：1）葉酸與FRα結(jié)合并通過(guò)GP130共受體介導(dǎo)JAK依賴性過(guò)程，誘導(dǎo)STAT3激活；2）FRα可能與LYN酪氨酸激酶形成大分子復(fù)合物，該復(fù)合物可調(diào)節(jié)PEAK1的磷酸化，從而促進(jìn)ERK和STAT3激活；3）GPI錨定的FRα內(nèi)化于小泡囊中，形成早期的核內(nèi)體，核內(nèi)體經(jīng)歷酸化并隨后與溶酶體融合釋放FRα和葉酸。然后，F(xiàn)Rα被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，直接作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用；4）FRα充當(dāng)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，快速增殖的細(xì)胞需要攝入足夠的葉酸，以進(jìn)行單碳代謝反應(yīng)和DNA合成、修復(fù)和甲基化。

       FRα介導(dǎo)的葉酸內(nèi)化和癌癥信號(hào)調(diào)節(jié)（參考來(lái)源1）

       FRα在正常組織中不表達(dá)或者極低表達(dá)，在許多上皮來(lái)源的腫瘤中過(guò)度表達(dá)，例如卵巢癌、乳腺癌、腎癌、肺癌、結(jié)直腸癌，以及腦癌。因此，該受體成為治療這類上皮來(lái)源的腫瘤靶標(biāo)。因此，開(kāi)發(fā)有效的靶向FRα藥物用于癌癥治療非常重要。

       FOLR1基因在腫瘤模型中的表達(dá)水平（參考來(lái)源1）

       FRα ADC：僅一款獲批，國(guó)內(nèi)外多家藥企激烈追逐

       由于FRα靶點(diǎn)的廣闊研發(fā)前景，使得其吸引了大量的藥企入局。但是理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。從90年代發(fā)現(xiàn)至今，F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。好在，ADC拯救了FRα靶點(diǎn)。Elahere的成功獲批，讓更多藥企對(duì)此賽道的布局充滿信心。另外，Elahere也并不是一款完 美的藥物，其療效（患者群體較窄，只對(duì)高度表達(dá)FRα的患者有效）和安全性（眼毒 性被FDA打上了黑框警告）仍有很大的提升空間。截至目前，不僅BMS和AZ等MNC，也包括眾多國(guó)內(nèi)藥企布局FRα ADC，比如普方生物、百奧泰等，后來(lái)者都希望成為FRα ADC領(lǐng)域的“me-better”。

       部分在研的FRα ADC藥物整理

       Elahere

       Mirvetuximab soravtansinegynx（Elahere）是ImmunoGen研發(fā)的一種First-in-class的靶向FRα的ADC藥物，于2022年11月FDA被加速批準(zhǔn)用于治療曾接受過(guò)1到3種全身治療方案，且FRα陽(yáng)性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成人患者。Elahere是由可裂解sulfo-SPDB連接子將抗FRα的人源化單克隆抗體M9346A與DM4偶聯(lián)，可裂解連接子能夠在血液流中維持穩(wěn)定，可以靶向FRα陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞。今年5月3日，Elahere的3期驗(yàn)證臨床MIRASOL獲積極關(guān)鍵數(shù)據(jù)，由此全球首 個(gè)延長(zhǎng)鉑耐藥卵巢癌患者OS新藥或?qū)⒊霈F(xiàn)，ImmunoGen計(jì)劃于今年下半年在美提交補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)。這項(xiàng)三期臨床研究表明，Elahere治療組相比于化療組，OS從12.75個(gè)月延長(zhǎng)到16.46個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%（圖4A）。PFS從3.98個(gè)月延長(zhǎng)到5.62個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%。ORR從15.9%提高到42.3%，安全性則優(yōu)于化療。受此消息影響，ImmunoGen股價(jià)當(dāng)天大漲136%，市值達(dá)到27.7億美元。Elahere大中華地區(qū)的權(quán)益于2020年10月由華東醫(yī)藥獲得，交易總金額超過(guò)3億美元，其中包括4000萬(wàn)美元的首付款和2.65億美元的潛在里程碑付款。近期，華東制藥宣布索米妥昔單抗注射液（Elahere）被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，擬定適應(yīng)癥為既往接受過(guò)1-3種系統(tǒng)治療的葉酸受體α（FRα）陽(yáng)性的鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者，計(jì)劃下半年提交上市申請(qǐng)，可能會(huì)成功國(guó)內(nèi)首 款獲批上市的FRα ADC產(chǎn)品。

       Elahere結(jié)構(gòu)（ImmunoGen官網(wǎng)）

       STRO-002

       STRO-002是Sutro Biopharma開(kāi)發(fā)的一種針對(duì)FRα的ADC藥物。它采用無(wú)細(xì)胞蛋白質(zhì)合成技術(shù)（XpressCF）合成抗體部分，可以在特定位點(diǎn)嵌入非天然氨基酸。通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，可以將非天然氨基酸與Cathepsin B可裂解連接子進(jìn)行定點(diǎn)偶聯(lián)。藥物抗體偶聯(lián)比（DAR）為4。2021年12月，天士力生物與Sutro公司簽署了STRO-002的許可協(xié)議，獲得該產(chǎn)品在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)針對(duì)卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌以及其他適應(yīng)癥的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，天士力生物須向Sutro公司支付的首付款及里程碑付款總額最高為3.85億美元。Sutro Biopharma公布的STRO-002一期劑量擴(kuò)展研究顯示，ORR為37.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.5個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.1個(gè)月。高起始劑量組的患者對(duì)治療反應(yīng)更快。根據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站，目前Sutro公司正在開(kāi)展一項(xiàng)名為REFRaME-O1的2期開(kāi)放標(biāo)簽研究，以評(píng)估STRO-002對(duì)表達(dá)FRα的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌癥（包括輸卵管或原發(fā)性腹膜癌）女性患者的有效性和安全性。

       STRO-002結(jié)構(gòu)（Sutro Biopharma官網(wǎng)）

       MORAb-202

       MORAb-202（farletuzumab-[Mal-PEG2-Val-Cit-PAB-eribulin]）是衛(wèi)材（Eisai）開(kāi)發(fā)的首 款A(yù)DC藥物，靶向FRα，由抗FRα的單克隆抗體通過(guò)一個(gè)能夠被酶降解的連接子，與微管抑制劑eribulin（通過(guò)干擾微管的動(dòng)態(tài)平衡防止細(xì)胞分裂，從而起到殺傷癌細(xì)胞的作用）偶聯(lián)而成， DAR值為4.0。2021年06月，衛(wèi)材與百時(shí)美施貴寶（BMS）聯(lián)合宣布，雙方已經(jīng)就共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化MORAb-202達(dá)成了一項(xiàng)獨(dú)家全球戰(zhàn)略合作協(xié)議。目前，衛(wèi)材正在日本和美國(guó)分別進(jìn)行一項(xiàng)1期臨床研究（NCT03386942）和一項(xiàng)I/ II期臨床研究（NCT04300556），旨在評(píng)估MORAb-202用于FRα陽(yáng)性實(shí)體瘤的效果。

       AZD-5335

       AZD-5335是阿斯利康自研ADC平臺(tái)開(kāi)發(fā)的FRα ADC，今年初在 ClinicalTrials.gov 已登記一項(xiàng) I/II 期臨床試驗(yàn)，單藥或聯(lián)用 PARP1 選擇性抑制劑 AZD5305 治療實(shí)體瘤，試驗(yàn)代號(hào)為 FONTANA。AZD5335 在今年 AACR 上以 Late?Breaking Poster（LBP）的形式首次亮相。其DAR 值為8，載荷與阿斯利康的前兩款 ADC 藥物相同，為 TOP1 抑制劑（TOP1i）AZ14170132。AZD5335 通過(guò)將 TOP1i 毒 性載荷遞送至表達(dá) FRα 的腫瘤細(xì)胞，繼而引發(fā) DNA 損傷，殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)具有旁觀者效應(yīng)。據(jù)阿斯利康介紹，2.5mg/kg 的 AZD5335 在表達(dá) FRα 的卵巢癌細(xì)胞異體移植（CDX）可提供強(qiáng)勁持久的抗腫瘤效應(yīng)，帶來(lái) 75% - 94% 的腫瘤生長(zhǎng)抑制（TGI），在 14/17（82%）的卵巢癌患者異體移植模型（PDX）中觀察到中位最 佳腫瘤體積減小 ＞30%。FRα 的表達(dá)水平與療效呈現(xiàn)相關(guān)性，但AZD5335在靶標(biāo)低表達(dá)腫瘤模型（IHC 2+）中同樣有效，因而有望為不能從已上市微管抑制劑（MTI）ADC 中獲益的患者帶來(lái)新的治療方案。

阿斯利康官網(wǎng)

       參考來(lái)源

       1.Cheung, Anthony et al. “Targeting folate receptor alpha for cancer treatment.” Oncotarget vol. 7,32 (2016): 52553-52574. doi:10.18632/oncotarget.9651

       2.Scaranti, Mariana et al. “Exploiting the folate receptor α in oncology.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 17,6 (2020): 349-359. doi:10.1038/s41571-020-0339-5

       3.Sutro Biopharma Announces Update from STRO-002, Luveltamab Tazevibulin (Luvelta), Phase 1 Dose-Expansion Study and Registrational Plans in Advanced Ovarian Cancer. Retrieved January 11, 2023, from https://www.sutrobio.com/sutro-biopharma-announces-update-from-stro-002-luveltamab-tazevibulin-luvelta-phase-1-dose-expansion-study-and-registrational-plans-in-advanced-ovarian-cancer/

       4.Safety and efficacy of MORAb-202 in patients (pts) with platinum-resistant ovarian cancer (PROC): Results from the expansion part of a phase 1 trial.

       5.Mariana Scaranti, Elena Cojocaru, Susana Banerjee and Udai Banerji, Exploiting the folate receptor α in oncology, Nature Reviews Clinical Oncology volume 17, pages349–359 (2020)