9月27日，銀諾醫(yī)藥遞交的「蘇帕魯肽注射液」上市申請(qǐng)獲CDE受理。蘇帕魯肽是一種人源化長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌和胰島β細(xì)胞再生發(fā)揮作用，被開(kāi)發(fā)用于治療2型糖尿病、肥胖、NASH等代謝性疾病。
今年1月，銀諾醫(yī)藥宣布蘇帕魯肽治療糖尿病的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)YN011-301、YN011-302在前24周雙盲治療期達(dá)到主要療效終點(diǎn)。其中YN011-301研究旨在評(píng)估蘇帕魯肽單藥治療在飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中療效和安全性。該研究持續(xù)52周，其中前24周為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照治療期，后28周為蘇帕魯肽開(kāi)放治療期。
結(jié)果顯示：蘇帕魯肽單藥治療可以有效降低在飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖。具體數(shù)據(jù)為：經(jīng)24周治療，1mg蘇帕魯肽組和3mg蘇帕魯肽組受試者平均HbA1c較基線下降分別為1.73%和2.15%，顯著優(yōu)于安慰劑組。其中1mg劑量組中平均HbA1c下降至＜7%的受試者占比達(dá)56%。3mg劑量組中平均HbA1c下降至＜7%的受試者占比達(dá)68%。而且，除了血糖，空腹血糖、餐后血糖、空腹體重和BMI等其他有效性指標(biāo)在經(jīng)過(guò)蘇帕魯肽治療后也呈現(xiàn)出良好的改善趨勢(shì)。
YN011-302研究旨在評(píng)估蘇帕魯肽聯(lián)合****在****治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的療效和安全性。該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，持續(xù)52周，其中前24周為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照治療期，后28周為蘇帕魯肽開(kāi)放治療期。
結(jié)果顯示：蘇帕魯肽聯(lián)合****可以有效降低****治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖。具體數(shù)據(jù)為：經(jīng)24周治療，每周注射3mg蘇帕魯肽聯(lián)用****的受試者實(shí)現(xiàn)平均HbA1c較基線下降1.81%，顯著優(yōu)于安慰劑組。而且，3mg劑量組中平均HbA1c下降至＜7%的受試者占比達(dá)58%，顯著高于安慰劑組。此外，患者的空腹血糖、餐后血糖、空腹體重和BMI有效性指標(biāo)在經(jīng)過(guò)治療后也呈現(xiàn)出良好的改善。
安全性方面，上述兩項(xiàng)研究中出現(xiàn)的不良事件均主要為腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，程度均為1-2級(jí)，且多為一過(guò)性的不良反應(yīng)。而且，兩項(xiàng)研究中低血糖發(fā)生率都不高。
筆者推測(cè)此次蘇帕魯肽申報(bào)的適應(yīng)癥是單藥或聯(lián)合****治療2型糖尿病。若順利，蘇帕魯肽有望成為首 個(gè)國(guó)產(chǎn)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、人源長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。
GLP-1受體激動(dòng)劑是市場(chǎng)占有率非常大的一類2型糖尿病藥物，GLP-1研究領(lǐng)域的奠基人和杰出領(lǐng)袖之一，加拿大多倫多大學(xué)的Daniel Drucker教授預(yù)言，GLP-1類藥物有望取代胰島素成為糖尿病治療的主線藥物。
目前，我國(guó)已批準(zhǔn)多種GLP-1受體激動(dòng)劑（此處不包括復(fù)方制劑和生物類似物）用于治療2型糖尿病，如豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽（2019/05）、諾和諾德的利拉魯肽（2011/03）和司美格魯肽（2021/04）、仁會(huì)生物的貝那魯肽（2016/12）、禮來(lái)的度拉糖肽（2019/02）、賽諾菲的利司那肽（2017/09）、阿斯利康的艾塞那肽（2009/05）。其中僅聚乙二醇洛塞那肽、度拉糖肽、司美格魯肽和艾塞那肽微球?qū)儆陂L(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。
鑒于我國(guó)龐大的2型糖尿病患者體量，以及GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)潛力，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始布局長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)。目前國(guó)內(nèi)有多款新型長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)入3期臨床，如銀諾醫(yī)藥的蘇帕魯肽、信達(dá)生物/禮來(lái)的IBI362、鴻運(yùn)華寧的格魯塔株單抗、常山藥業(yè)的艾本那肽、禮來(lái)的Retatrutide、中外制藥株式會(huì)社/禮來(lái)的Orforglipron、先為達(dá)生物的Ecnoglutide（XW003）。
IBI362是信達(dá)生物制藥與禮來(lái)制藥共同開(kāi)發(fā)的一款GLP-1受體/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑，不僅可以通過(guò)激動(dòng)GLP-1R促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過(guò)激動(dòng)GCGR增加能量消耗增強(qiáng)減重療效，同時(shí)改善肝 臟脂肪代謝。目前，該藥4 mg和6 mg在中國(guó)超重或肥胖（GLORY-1）受試者和2型糖尿?。―REAM-1和DREAM-2）受試者中的三項(xiàng)3期注冊(cè)研究正在進(jìn)行中。
格魯塔珠單抗是鴻運(yùn)華寧采用獨(dú)特專有的GPCR抗體技術(shù)平臺(tái)，自主開(kāi)發(fā)的全新長(zhǎng)效GLP-1抗體激動(dòng)劑，被開(kāi)發(fā)用于治療2型糖尿病和肥胖癥。已有臨床數(shù)據(jù)顯示：格魯塔珠單抗具有良好的安全性和降糖效果，半衰期超過(guò)1周，有望開(kāi)發(fā)成為超長(zhǎng)效（2周甚至每月1次給藥）的降糖藥物。
艾本那肽是一種長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，是利用藥物親和力偶合物（DACTM）技術(shù)，將艾塞那肽進(jìn)行化學(xué)修飾后，與重組人血 白蛋白結(jié)合形成的一個(gè)全新的穩(wěn)定化合物，每周注射一次。今年9月，常山藥業(yè)宣布艾本那肽治療2型糖尿病的兩項(xiàng)3期研究成功。主要療效分析提示，試驗(yàn)組和安慰劑組雙盲治療24周后，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)組相對(duì)于安慰劑組的優(yōu)效性成立。
Retatrutide 是一種葡萄糖依賴性胰島素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）三重受體激動(dòng)劑。今年6月，禮來(lái)宣布Retatrutide 用于減重的2期臨床研究的達(dá)到主要終點(diǎn)：治療24周時(shí)，Retatrutide (1mg、4mg、8mg 或 12mg) 在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中達(dá)到療效評(píng)估的主要終點(diǎn)，平均體重減輕17.5%。次要終點(diǎn)方面，在治療48周時(shí)，接受每周注射12mg Retatrutide 治療的受試者平均體重減輕24.2%。而且，Retatrutide安全性良好，最常見(jiàn)的不良事件是胃腸道不良事件。
Orforglipron是一款口服非肽類GLP-1受體激動(dòng)劑，由中外制藥株式會(huì)社發(fā)現(xiàn)，2018年授權(quán)給禮來(lái)。已公布的2期臨床研究結(jié)果顯示：肥胖或超重成年人接受Orforglipron治療36周后平均體重減輕了14.7%。今年8月，該藥用于減重的3期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。
Ecnoglutide是一種具有偏向性的新型長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，經(jīng)優(yōu)化提高生物活性，降低生產(chǎn)成本，并滿足每周給藥一次。在1期和2期臨床研究中，Ecnoglutide表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，且2型糖尿病患者和肥胖癥患者均有獲益。
整體來(lái)看，雖然國(guó)內(nèi)多款GLP-1受體激動(dòng)劑處于3期臨床，但適應(yīng)癥部分藥物的適應(yīng)癥更傾向于減重。從臨床試驗(yàn)進(jìn)度來(lái)看，常山藥業(yè)艾本那肽治療2型糖尿病的3期臨床雖然也已取得積極結(jié)果，但卻晚于銀諾醫(yī)藥的蘇帕魯肽。期待蘇帕魯肽這款長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑可以早日獲批上市，造福廣大2型糖尿病患者。
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