新藥研發(fā)是醫(yī)藥公司運(yùn)轉(zhuǎn)的齒輪，推動(dòng)公司發(fā)展，是一項(xiàng)投資高、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)，競(jìng)爭(zhēng)激烈，但利潤(rùn)率高的工程。10年時(shí)間，花費(fèi)10億美元，研發(fā)一款新藥，無(wú)論是利益的驅(qū)動(dòng)，還是拯救萬(wàn)千患者的成就感，藥企的這一行為都值得我們尊敬。

        一款新藥從研發(fā)到上市，都要經(jīng)歷那些過(guò)程呢？本文以小分子藥物為例，大致梳理整個(gè)流程。

        新藥的研發(fā)分為兩個(gè)階段：研究和開(kāi)發(fā)。這兩個(gè)階段是相繼發(fā)生又互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個(gè)階段的標(biāo)志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開(kāi)發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物。

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新藥研究階段

        研究階段包括四個(gè)重要環(huán)節(jié)，即藥物作用靶點(diǎn)（target）以及生物標(biāo)記（biomarker）的選擇與確認(rèn)、先導(dǎo)化合物（lead compound）的確定、構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選、候選藥物（candidate）的確定。

        1 藥物作用靶點(diǎn)及生物標(biāo)記的選擇與確認(rèn)

        早期人們對(duì)藥物作用靶標(biāo)認(rèn)識(shí)有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來(lái)，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國(guó)人John R. Vane 在《Nature》期刊發(fā)文才闡明了Aspirin作用機(jī)理為抑制前列腺素合成，并于1982榮獲Nobel生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對(duì)疾病的機(jī)理了解更加準(zhǔn)確，為新藥開(kāi)發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標(biāo)。

        一般而言，藥物作用的新靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往會(huì)成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。通俗易懂一點(diǎn)解釋，如果把疾病比作一把鎖，那么靶點(diǎn)為鎖芯，如若找到鎖芯，研究出鎖芯的立體結(jié)構(gòu)，那么我們就可以根據(jù)它的立體結(jié)構(gòu)為其配備一把專有的鑰匙，那么該新藥即為這把專有的鑰匙。

        2 先導(dǎo)化合物（lead compound）的確定

        一旦選定了藥物作用的靶標(biāo)，藥物化學(xué)家（medicinal chemist）首先要找到一個(gè)對(duì)該靶標(biāo)有作用的化合物。這個(gè)化合物可以來(lái)自天然產(chǎn)物（動(dòng)物、植物、海洋生物）；也可以是根據(jù)靶標(biāo)的空間結(jié)構(gòu)，計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)、合成的化合物；還可以根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或以前其它項(xiàng)目的研究發(fā)現(xiàn)。比如，某一類化合物具有作用于該靶標(biāo)的藥理活性或副反應(yīng)等等。目前我們常用的方法是跟蹤國(guó)外研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)某一靶標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā)，以他們的化合物作為先導(dǎo)，希望設(shè)計(jì)出更優(yōu)秀的化合物。

        3 構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選

        圍繞先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成大量新化合物，通過(guò)對(duì)所合成化合物活性數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系分析，進(jìn)一步有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。

        4 候選藥物（candidate）的確定

        候選藥物的確定標(biāo)志著分子設(shè)計(jì)、化學(xué)合成、生物評(píng)價(jià)循環(huán)反饋的完成，達(dá)到了新藥開(kāi)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。候選藥物的確定也沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)項(xiàng)目選擇的候選藥物數(shù)量也不盡相同，總的趨勢(shì)是要求候選藥物具有較好的成藥性，為了降低研發(fā)失敗的概率、縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間，候選藥物的選定一般要遵循以下原則。

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新藥開(kāi)發(fā)階段

        候選藥物確定后，新藥研發(fā)就進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段，開(kāi)發(fā)階段主要分為以下五個(gè)環(huán)節(jié)：臨床前實(shí)驗(yàn)、臨床研究、新藥申請(qǐng)、批準(zhǔn)上市、上市后檢測(cè)。

        1 臨床前實(shí)驗(yàn)

        ·化學(xué)、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）

        新藥開(kāi)發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)（Process R & D），這是一個(gè)不斷改進(jìn)、完善的過(guò)程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠?qū)崿F(xiàn)毒理批合成，工藝研發(fā)部門就會(huì)采用。但隨著項(xiàng)目的推進(jìn)，工藝部門會(huì)根據(jù)需要設(shè)計(jì)全新合成路線，開(kāi)發(fā)合理生產(chǎn)工藝來(lái)滿足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門首先也會(huì)以最簡(jiǎn)單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開(kāi)發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。

        ·藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics, PK）

了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄（ADME），這些數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。

        ·安全性藥理（Safety Pharmacology）

        證明該化合物針對(duì)特定目標(biāo)疾病具有生物活性，同時(shí)評(píng)估藥物對(duì)療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對(duì)心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

        ·毒理研究（Toxicology）

        毒理研究種類較多，包括急性毒 性、亞急性毒 性、慢性毒 性、生殖毒 性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗(yàn)證是否有療效，尤其是對(duì)一些抗癌藥，有些耗時(shí)費(fèi)錢的毒理實(shí)驗(yàn)（如致癌性、生殖毒 性）是可容許在臨床試驗(yàn)階段再進(jìn)行。

        ·制劑開(kāi)發(fā)

        制劑開(kāi)發(fā)是藥物研發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。早期制劑研究并不需要完整的處方開(kāi)發(fā)，所有研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時(shí)方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著項(xiàng)目推進(jìn)，給藥方式和處方研究就越來(lái)越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開(kāi)發(fā)為注射劑。有的藥對(duì)在胃酸里面會(huì)失去活性，就需要開(kāi)發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過(guò)制劑來(lái)部分解決這個(gè)問(wèn)題。

        前面這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開(kāi)發(fā)的第一階段。臨床前各個(gè)實(shí)驗(yàn)的步驟可不是嚴(yán)格按照上述這個(gè)順序展開(kāi)，而是一個(gè)相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。比如，原料藥工藝研發(fā)部門，完成毒理批樣品合成后，就必須立即開(kāi)展合成路線的選擇，開(kāi)發(fā)新的合成工藝，提供足夠量的原料藥以滿足制劑部門制劑研究用原料藥和9-12個(gè)月后開(kāi)展I期臨床用藥的需求。

        2 臨床研究(Clinical studies)

        當(dāng)一個(gè)化合物通過(guò)了臨床前試驗(yàn)后，需要向藥監(jiān)部門提交新藥臨床研究申請(qǐng)（IND），以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗(yàn)。新藥臨床研究申請(qǐng)需要提供先前試驗(yàn)的材料；以及計(jì)劃將在什么地方，由誰(shuí)以及如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)的說(shuō)明；新化合物的結(jié)構(gòu)；給藥方式；動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的所有毒 性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過(guò)倫理審評(píng)委員會(huì)（Institutional Review Board，IRB）的審查和通過(guò)，每年還必須向FDA和IRB匯報(bào)一次臨床試驗(yàn)的進(jìn)程和結(jié)果。在美國(guó)，如果在提交申請(qǐng)后30天內(nèi)FDA沒(méi)有駁回申請(qǐng)，那么該新藥臨床研究申請(qǐng)即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。在中國(guó)則需要獲得NMPA正式批準(zhǔn)，方可進(jìn)入臨床。

         1  Ⅰ期臨床試驗(yàn)

        在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗(yàn)，稱之為Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數(shù)更少），在嚴(yán)格控制的條件下，給不同劑量（隨著對(duì)新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥）的藥物試驗(yàn)于健康志愿者，住院以進(jìn)行24小時(shí)的密切監(jiān)護(hù)，仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。

        同時(shí)也要通過(guò)這一階段的臨床試驗(yàn)獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)和資料；以及藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來(lái)在病人身上使用的合適劑量?？梢?jiàn),Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，目的在于觀測(cè)人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。

         2  Ⅱ期臨床試驗(yàn)

        為了證實(shí)藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進(jìn)行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Ⅱ期的臨床試驗(yàn)通常需要征集100－500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗(yàn)。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。

        將試驗(yàn)新藥給一定數(shù)量的病人志愿者，評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄情況。這是因?yàn)樗幬镌诨疾顟B(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是不同的，對(duì)那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。Ⅱ期臨床試驗(yàn)一般通過(guò)隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)（根據(jù)具體目的也可以采取其他設(shè)計(jì)形式），對(duì)新藥的有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，并為設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。

         3  Ⅲ期臨床試驗(yàn)

        當(dāng)一個(gè)新藥推進(jìn)到三期臨床，原料藥和制劑工藝研究也推進(jìn)到了相應(yīng)的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來(lái)講，商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應(yīng)該考慮以下因素：產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)安全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。

        Ⅲ期的臨床試驗(yàn)通常需1000－5000名臨床和住院病人，在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。該階段試驗(yàn)一般將對(duì)試驗(yàn)藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行對(duì)照和雙盲法試驗(yàn)（醫(yī)生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑），在更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。最后，根據(jù)嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和耐受性（或安全性），決定新藥是否優(yōu)于（superior）或不差于（not inferior）市場(chǎng)現(xiàn)有的“老藥”。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，該階段是臨床研究項(xiàng)目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分，無(wú)疑是整個(gè)臨床試驗(yàn)中最重要的一步。三期臨床研究往往持續(xù)好幾年。
        除了對(duì)成年病人研究外，還要特別研究藥物對(duì)老年病人，有時(shí)還要包括兒童的安全性。一般來(lái)講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因?yàn)樗麄兊纳眢w不能有效地清除藥物，使得他們對(duì)不良反應(yīng)的耐受性更差，所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來(lái)確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒 性和不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn)，因此在決定藥物應(yīng)用于兒童人群時(shí)，權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)需要特別關(guān)注的問(wèn)題。在國(guó)外，兒童參加的臨床試驗(yàn)一般放在成人試驗(yàn)的Ⅲ期臨床后才開(kāi)始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴(yán)重又沒(méi)有其他治療方法，美國(guó)食品與藥品管理局允許Ⅰ期臨床試驗(yàn)真接從兒童開(kāi)始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開(kāi)始藥理評(píng)價(jià)。我國(guó)對(duì)此尚無(wú)明確規(guī)定。

        上述任何一步反饋得到的結(jié)果不好，都有可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹中。最悲慘的結(jié)果可能是這個(gè)項(xiàng)目就直接被取消了。2007年，Merck有四個(gè)三期臨床藥物失敗。

        能夠通過(guò)全部3期臨床評(píng)價(jià)而上市的新藥越來(lái)越少，部分原因是開(kāi)發(fā)出比市場(chǎng)上現(xiàn)有藥物綜合評(píng)價(jià)更好的新藥越來(lái)越難。而一個(gè)藥物從源頭研發(fā)到3期臨床是一個(gè)耗資巨大的過(guò)程。公開(kāi)數(shù)據(jù)表明，平均下來(lái)一個(gè)新藥要花費(fèi)約為十億美金（1 billion US dollars）。正是因?yàn)樗幬镅邪l(fā)的耗資巨大，大公司花不起那么多錢同時(shí)展開(kāi)多個(gè)項(xiàng)目研究，小公司又沒(méi)有那么多的財(cái)力完成藥物研發(fā)的全部流程?，F(xiàn)在的藥物研發(fā)的一個(gè)趨勢(shì)是，小公司反而能夠更好的找準(zhǔn)市場(chǎng)上的空缺，開(kāi)發(fā)出在臨床前研究階段具有良好表現(xiàn)的候選藥物。這時(shí)大公司通過(guò)并購(gòu)小公司或者購(gòu)買專利（或者使用權(quán)），將這個(gè)項(xiàng)目買過(guò)來(lái)繼續(xù)開(kāi)發(fā)。如果是購(gòu)買專利的情況，則會(huì)根據(jù)這個(gè)項(xiàng)目最后能夠進(jìn)展到哪個(gè)階段，完成后相應(yīng)得再支付給小公司一筆“獎(jiǎng)金”，叫做milestone。

        3 新藥申請(qǐng)（New drug application, NDA）

        完成所有三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù)，藥物的安全性和有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監(jiān)部門提交新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請(qǐng)材料可多達(dá)100000 頁(yè)，甚至更多！按照法規(guī)，F(xiàn)DA應(yīng)在6個(gè)月內(nèi)審評(píng)完新藥申請(qǐng)。但是由于大部分申請(qǐng)材料過(guò)多，而且有許多不規(guī)范，因此往往不能在這么短的時(shí)間內(nèi)完成。中國(guó)藥監(jiān)局也在努力改進(jìn)工作，期望縮短審批時(shí)間。

        4 批準(zhǔn)上市 

        新藥申請(qǐng)一旦獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，該新藥即可正式上市銷售，供醫(yī)生和病人選擇。但是新藥持有人還必須定期向藥監(jiān)部門呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對(duì)于有些藥物藥監(jiān)部門還會(huì)要求做第四期臨床試驗(yàn)，以觀測(cè)其長(zhǎng)期副作用情況。

        如果能夠走到這一步，那么暫時(shí)可以說(shuō)是大功告成了。從最開(kāi)始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無(wú)幾。但是批準(zhǔn)上市了并不代表這個(gè)藥物就高枕無(wú)憂了。因?yàn)檫€有后面一步。

        5 IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測(cè)）

        藥物在大范圍人群應(yīng)用后，需要對(duì)其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)修訂藥物使用說(shuō)明書。這一階段研究還會(huì)涉及到的一些內(nèi)容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌。如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的，藥物還會(huì)被監(jiān)管部門強(qiáng)制要求加注警告說(shuō)明，甚至下架。如Merck的抗關(guān)節(jié)炎藥物Vioxx 因增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)于2004 年“主動(dòng)”撤離市場(chǎng)。

        新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)，高投入，當(dāng)然也是高回報(bào)的行業(yè)。研發(fā)周期長(zhǎng)，涉及多學(xué)科、多專業(yè)的密切配合與協(xié)調(diào)。如果一個(gè)新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)各專業(yè)職能部門配套合理，各專業(yè)人員能夠做好各自的本職工作，又注重各專業(yè)間的配合和與藥監(jiān)局的及時(shí)溝通，新藥研發(fā)管理并不復(fù)雜，只要有一個(gè)負(fù)責(zé)任的項(xiàng)目管理員，根據(jù)約定的項(xiàng)目關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)及時(shí)協(xié)調(diào)各個(gè)職能部門的工作，項(xiàng)目就可按計(jì)劃有序進(jìn)行。

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產(chǎn)業(yè)前景

        創(chuàng)新藥是科技屬性非常強(qiáng)的行業(yè)，其代表的是最尖端的生命科學(xué)和生物科技，可以說(shuō)生物醫(yī)藥行業(yè)的新技術(shù)也是層出不窮。

        一方面稍有接觸醫(yī)藥行業(yè)的都知道，一旦新藥研發(fā)成功，尤其是First in Class的一些新藥，上市后給藥企帶來(lái)的回報(bào)是非常豐厚的；另一方面國(guó)內(nèi)很少關(guān)注新藥研發(fā)失敗的問(wèn)題，這和前期國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)以Me Too和Me Better型的新藥研發(fā)為主有關(guān)，但是隨著現(xiàn)有靶點(diǎn)研發(fā)管線的擁擠程度越來(lái)越高，找尋First in Class的機(jī)會(huì)就變得更為重要，研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)也將迅速擴(kuò)大，實(shí)際上即使進(jìn)入臨床階段的新藥，成功上市的比例也僅有十分之一左右。

        因此可以說(shuō)創(chuàng)新藥是十足的“高風(fēng)險(xiǎn)”+“高收益”的行業(yè)。面對(duì)這樣一種行業(yè)屬性，該如何把握行業(yè)大的發(fā)展機(jī)遇，核心是賽道、團(tuán)隊(duì)、格局，三者缺一不可。

        首先，賽道很大程度上決定高度，賽道的選擇列在首位。其次，研發(fā)團(tuán)隊(duì)和核心高管是創(chuàng)新藥企的靈魂，一個(gè)或幾個(gè)核心的靈魂人物帶領(lǐng)的一個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)搭建出的研發(fā)平臺(tái)是一家藥企最核心的競(jìng)爭(zhēng)力。最后，創(chuàng)新藥的投資需要更大的格局，包括醫(yī)療保健支出不會(huì)因?yàn)榉轮扑幍膸Я坎少?gòu)而下降，反而是給了創(chuàng)新藥、創(chuàng)新器械和醫(yī)療服務(wù)更大的施展空間，中國(guó)未來(lái)會(huì)是幾千億美元級(jí)別的創(chuàng)新藥市場(chǎng)。

        本文來(lái)源 | 藥網(wǎng)在線、同寫意Biotech

        參考文獻(xiàn):

        1.部分圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)；

        2.引用《新藥注冊(cè)管理辦法》、《CDER handbook》-FDA、《高通量篩選技術(shù)》、《新藥臨床前藥理毒理評(píng)價(jià)申報(bào) 》、《藥物臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)》、《新藥研發(fā)過(guò)程經(jīng)歷了什么？》、《新藥研發(fā)基本解析》等。