隨著2023年上半年MNC陸續(xù)發(fā)布1H財報, 有數(shù)據(jù)盤點了全球銷售額 TOP20的藥品，K藥取得桂冠，有望突破修美樂的峰值銷售，成為全球新一代藥王。在這個清單中，表現(xiàn)最亮眼的也是多年頻頻刷屏的明星藥還包括，降糖和減重適應癥的諾和諾德的司美格魯肽，靶向IL4R的治療特應性皮炎和結節(jié)性癢疹的賽諾菲的度普利尤單抗，治療銀屑病的強生的烏司奴單抗，還有一款來自強生制藥的治療漿細胞疾病的靶向CD38的達雷妥尤單抗持續(xù)保持高速增長，進入Top 10清單。

        01 CD38的前世今生

        CD38（Cluster of Differentiation 38）于1980年被E.L.Reinherz和S.F. Schlossman等人發(fā)現(xiàn), 最初用作胸腺細胞和活化T細胞研究的標記。自此之后近40年后，CD38靶向抗體正在改變包括多發(fā)性骨髓瘤 (MM)在內的多種漿細胞疾病的治療，因為它們作為單一藥物和聯(lián)合藥物具有顯著的活性，并且它們的毒 性特征易于控制。目前全球上市的靶向CD38的產品有賽諾菲的伊莎妥昔單抗（Isatuximab）和牢牢占據(jù)鰲頭的強生旗下達雷妥尤單抗（Daratumumab）。

        達雷妥尤單抗（商品名兆珂^®) 于2015年在美國上市，2019年在中國上市，一路高歌猛進，斬獲從末線單藥到一線治療的全部適應癥。從銷量表現(xiàn)看，達雷妥尤單抗（兆珂^®）2019年全球銷售額為29.98億美元；2022年全球銷售額高達79.77億美元，同比2021年增長了32.4%。如此迅猛的增長速度在血液腫瘤領域的治療藥物中并不常見，這表現(xiàn)出達雷妥尤單抗在治療漿細胞疾病中的重要作用和其巨大的臨床需求。而作為達雷妥尤單抗家族另一位重要成員——兆珂速^®，不僅有著相同的療效和機制，而且具有更便捷的給藥方式的優(yōu)勢，有望提高患者的依從性，提高患者的生存質量。因此，兆珂速^®有望逐漸取代并進一步提升兆珂^®的應用。全球數(shù)據(jù)顯示，截至2022年7月，美國和歐盟分別有85%和80%的達雷妥尤單抗處方已從開具兆珂^®轉而開具兆珂速^®。不難預測，到2024年，兆珂速^®將在全球范圍內取代兆珂^®的應用，預計年銷售額將達到100億美元，晉升百億俱樂部，^1,10達雷妥尤單抗已經成為漿細胞治療的最普遍使用的藥物之一。

        達雷妥尤單抗在中國的歷程始于2019年9月，2022年RRMM適應癥進入國家醫(yī)保目錄，收到臨床普遍認可并快速放量。今年5月，兆珂家族的另一款產品兆珂速^®[達雷妥尤單抗注射液（皮下注射）]獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的6個適應癥，加上之前獲批的原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性，兆珂速^®獲批了兩大治療領域在內的共7個適應癥，3-5分鐘皮下給藥將大幅縮短MM和AL患者的治療時間，中國的漿細胞疾病的治療即將實現(xiàn)和國際接軌，進一步提升患者的生存質量。

        02 新藥更迭推動漿細胞治療“時代變遷”

        一直以來，MM始終是無法實現(xiàn)治愈的血液腫瘤頑疾，因此臨床治療旨在盡可能延長患者生存期、改善患者生活質量。²上世紀60年代至90年代末期，對于MM的治療主要是以細胞毒 性藥物聯(lián)合皮質激素進行聯(lián)合化療。在“化療時代”下，“烷化劑馬法蘭+強的松（MP）”方案向“長春新堿+阿霉素+地塞米松方案（VAD）”的更迭演變一定程度提升了MM治療效果，但5年總生存率仍不到30%，且全身化療藥物的細胞毒 性反應是臨床管理中非常棘手的難題。^3,4

        從上世紀末至2015年，以第一代免疫調節(jié)藥物（IMiD）沙利度胺和第一代蛋白酶體抑制劑（PI）硼替佐米（萬珂^®）的出現(xiàn)為代表，在療效與安全性上突破了以往傳統(tǒng)化療的局限，并推動MM治療從“化療時代”快速跨越到“靶向時代”。

        然而遺憾的是，隨著靶向治療廣泛應用，臨床中所暴露出的“耐藥問題”成為了靶向治療面臨的新挑戰(zhàn)。雖然新一代PI和IMiDs藥物卡非佐米、伊沙佐米、來那度胺和泊馬度胺相繼問世，一定程度上改善了耐藥問題。但針對R/R MM的治療療效仍不夠理想，患者預期生存仍較差，MM的治療再次陷入兩難境地。^3,4

        基于MM的治療所存在的困境，Genmab作為一個致力于單克隆抗體研發(fā)的創(chuàng)新公司，尋求更優(yōu)治療的突破，并最終發(fā)現(xiàn)了免疫靶向治療藥物研發(fā)的新線索，成功開發(fā)了CD38單抗（達雷妥尤單抗）。楊森公司敏銳地發(fā)現(xiàn)了其價值，迅速開展臨床研究以推進其商業(yè)化進程，自此拉開了達雷妥尤單抗時代的篇章。2015年，基于臨床試驗的積極結果⁵，F(xiàn)DA批準兆珂^®用于R/R MM治療并成功上市；僅僅三年后，2018年，兆珂^®獲FDA批準用于不適合自體干細胞移植的MM患者一線治療，國內外權威指南^7,8的一致推薦奠定了兆珂^®為基礎的聯(lián)用方案作為MM全線治療的基石，進一步夯實了其在MM治療中的領先地位。自此，兆珂^®開啟了MM免疫靶向治療新時代。

        楊森公司沒有停下探索的腳步，在療效和安全性的一致的前提下，為了進一步提升患者的治療體驗和生活質量，皮下給藥機制的兆珂速^®也應運而生，兆珂速^®的問世讓原本只能靜脈注射的藥物實現(xiàn)皮下注射給藥，僅需3-5分鐘的給藥方式^6,9極大地優(yōu)化了MM患者臨床治療效率，也推進了MM治療迭代至分秒時代。

        03 “萬億兆”研發(fā)管線，持續(xù)引領漿細胞領域不斷向前探索

        開發(fā)兆珂^®和兆珂速^®的楊森公司，是血液腫瘤領域著名的“破局者”。無論是2003年打破多發(fā)性骨髓瘤化療困局的硼替佐米、還是2013年11月獲FDA批準治療套細胞淋巴瘤，隨后又相繼獲批治療多種淋巴瘤的伊布替尼、還是承擔多發(fā)性骨髓瘤“破局者”任務的達雷妥尤單抗，其實均為楊森公司獨立或與其他公司共同研發(fā)的藥物。這些藥物在血液腫瘤領域有著重要的地位，一次次地改寫了指南，并挽救了成千上萬患者的生命。有意思的是，這三種藥物在中國的商品名分別為“萬珂^®”、“億珂^®”和“兆珂^®”，楊森的血液腫瘤領域研發(fā)管線也被親切地稱為“萬億兆”。

        “萬億兆”是楊森公司深耕血液腫瘤領域的證明，但絕非其在血液腫瘤領域的終點。治療MM三重難治耐藥的雙特異性BCMA×CD3抗體Teclistamab于去年10月25日獲得FDA批準，針對全新靶點GPRC5D的“first-in-class”雙特異性抗體Talquetamab于今年8月獲FDA獲批上市。這些藥物的出現(xiàn)，有望突破目前的治療困境，進一步延長患者的生存。

        2023年9月兆珂^®在華上市4周年，在過去的4年里，兆珂^®憑借其卓越的創(chuàng)新機制，以及出色的療效和安全性，在中國市場獲得了令人矚目的成績。不僅斬獲了MM全線治療適應癥，更是給無數(shù)的MM患者及家庭帶去了生的希望。相信隨著兆珂速^®登陸中國，Teclistamab和Talquetamab兩個雙抗即將相繼在中國上市，未來楊森血液腫瘤管線會給更多的血液腫瘤患者帶來生的希望和治愈的可能。

        參考文獻：

        [1].證券日報、智通財經網等相關報道。

        [2].de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840-8. doi:10.4049/jimmunol.1003032

        [3].Pinto V, et al. Multiple Myeloma: Available Therapies and Causes of Drug Resistance. Cancers (Basel). 2020 Feb 10;12(2):407.

        [4].Dima D, et al. Multiple Myeloma Therapy: Emerging Trends and Challenges. Cancers (Basel). 2022 Aug 23;14(17):4082.

        [5].Lokhorst, HM, et al. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 1207–1219.

        [6].FDA grants accelerated approval to Darzalex Faspro for newly diagnosed light chain amyloidosis. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-darzalex-faspro-newly-diagnosed-light-chain-amyloidosis

        [7].NCCN Guidelines for Multiple Myeloma V.1.2023.

        [8].2022 CSCO 惡性血液病診療指南

        [9].達雷妥尤單抗注射液（皮下注射）說明書，2021年9月30日。

        [10].強生公司2022年財報