2023年8月10日， 諾和諾德宣布10.75億美元收購Inversago Pharma，后者是一家總部位于加拿大蒙特利爾私營公司，開發(fā)以CB1受體為基礎(chǔ)的療法，針對肥胖癥、糖尿病和代謝紊亂相關(guān)并發(fā)癥。

        Inversago 成立于 2015 年，組建了一個(gè)復(fù)雜的跨大西洋生物制藥投資者財(cái)團(tuán)，Inversago 在加拿大擁有 22 名員工，他們將繼續(xù)專注于正在進(jìn)行中的試驗(yàn)，同時(shí)與諾和諾德密切合作，推動(dòng) Inversago 的技術(shù)在未來的臨床試驗(yàn)中向前發(fā)展。

1

CB1受體阻滯劑

        作為諾和諾德收購的核心資產(chǎn)，Invergsago的管線產(chǎn)品INV-202是他們最為看重的目標(biāo)。INV-002是一種口服 CB1（Cannabinoid receptor type 1，1 型大 麻素受體）阻滯劑。INV-202可阻斷脂肪組織、胃腸道、腎 臟、肝 臟、胰 腺、肌肉和肺等外周組織中的受體蛋白CB1，這個(gè)1型大 麻素受體蛋白在新陳代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。而且如果INV-202的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不斷飄紅，證明它具有超過同類物質(zhì)的高安全性的話，這筆交易將增加Novo進(jìn)軍心臟代謝領(lǐng)域的野心。更重要的是，它將為諾和諾德以多肽為主的管線中增加一枚重量級的小分子藥物。

        1 型大 麻素受體 (CB1) 是一種嵌入細(xì)胞表面的 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR, G-protein-coupled receptor)。它對內(nèi)源性大 麻素 (endocannabinoids) 有反應(yīng)，包括存在于大 麻中的四氫大 麻酚 (THC，t etrahydrocannabinol)。

        1型大 麻素受體類是人體內(nèi)的一種重要的受體蛋白，它主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是在大腦中。CB1受體在生物學(xué)上發(fā)揮著多種重要功能，包括：

        • 神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)：CB1受體是內(nèi)源性大 麻素的主要受體，例如2-AG2（花生四烯酸甘油酯）和AEA（花生四烯乙醇胺）。它們作為神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號。CB1受體通過與這些內(nèi)源性大 麻素結(jié)合，可以抑制神經(jīng)信號的傳遞，從而影響疼痛感知、情緒、運(yùn)動(dòng)控制等生理和行為過程。

        • 情緒調(diào)節(jié)：CB1受體與情緒和心理狀態(tài)調(diào)節(jié)有關(guān)。它們在抑郁、焦慮和應(yīng)激反應(yīng)中可能起到一定作用，因此CB1受體的激活或拮抗在治療情緒障礙方面具有潛在價(jià)值。

        • 疼痛感知：CB1受體參與了疼痛感知和疼痛調(diào)節(jié)。通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，CB1受體可以影響疼痛的感知和傳遞。

        • 食欲調(diào)控：這方面的功能是本文重點(diǎn)。CB1受體在大腦的特定區(qū)域（如下丘腦）中的活動(dòng)與食欲和食物攝取有關(guān)。CB1受體的激活可以刺激食欲，這是大 麻使用時(shí)引起的“嗜食效應(yīng)”的一種表現(xiàn)。嗜食效應(yīng)（the munchies）是指在大 麻（大 麻類藥物）使用后出現(xiàn)的食欲增強(qiáng)，以及對食物的味覺和感覺增強(qiáng)的現(xiàn)象。這種效應(yīng)通常讓人感到特別渴望吃零食，尤其是高糖、高脂肪食物。這是大 麻使用的常見副作用之一，尤其是在大 麻中含有活性成分Δ-9-THC（t etrahydrocannabinol，四氫大 麻酚）。當(dāng)Δ-9-THC與CB1受體結(jié)合時(shí)，它可以刺激食欲中樞，從而導(dǎo)致食欲的增加。

        CB1受體對食欲的影響主要是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）中的作用來實(shí)現(xiàn)的。體內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性大 麻素（endocannabinoids，內(nèi)源性大 麻素是一類身體產(chǎn)生的分子，與大 麻中的活性成分Δ-9-THC（四氫大 麻酚）具有相似的結(jié)構(gòu)，并與大腦中的CB1受體相互作用）是與CB1受體相互作用的化學(xué)物質(zhì)。這些內(nèi)源性大 麻素在大腦中的產(chǎn)生和釋放受到多種信號和刺激的調(diào)控，它們的作用在不同情境下可能有不同的影響：

        • 促食欲效應(yīng)：當(dāng)身體需要能量或受到外部刺激（如視覺上的食物誘惑）時(shí)，大腦中的CB1受體可以被內(nèi)源性大 麻素激活，這導(dǎo)致了食欲的增加。CB1受體的激活可以促使攝入食物的愿望，增加食物的味覺吸引力，并提高食欲。

        • 抑食欲效應(yīng)：另一方面，內(nèi)源性大 麻素在某些情況下也可以抑制食欲。它們可以參與到飽腹感的形成中，使人感到滿足，從而減少食物攝取。當(dāng)食物攝入后，身體開始釋放內(nèi)源性大 麻素以減輕食欲。這種自我調(diào)節(jié)機(jī)制有助于維持適當(dāng)?shù)氖澄飻z取，并在食物需求滿足后降低食欲。

        • 食欲的調(diào)節(jié)平衡：內(nèi)源性大 麻素通常在大腦中通過負(fù)反饋機(jī)制來調(diào)節(jié)食欲。這意味著當(dāng)食物需求滿足時(shí)，它們可能會(huì)減少食欲，而在饑餓時(shí)增加食欲，以幫助維持身體內(nèi)能量平衡。

        • CB1受體激活的影響：CB1受體的激活可以影響食欲相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺和去甲腎上腺素，從而影響對食物的渴望和滿足感。

        總的來說，內(nèi)源性大 麻素在食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮了復(fù)雜的作用，既可以促進(jìn)食欲也可以抑制食欲，具體取決于生理情況和環(huán)境因素。值得注意的是，CB1受體的活性是內(nèi)源性大 麻素對食欲的影響的關(guān)鍵因素，而外源性物質(zhì)如大 麻中的Δ-9-THC也可以影響這些受體，從而影響食欲。

        需要注意的是，過度活躍的CB1受體可能會(huì)導(dǎo)致食欲亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致體重增加和肥胖。因此，CB1受體在肥胖和食欲失調(diào)的研究中成為一個(gè)重要的目標(biāo)。一些藥物可以通過拮抗CB1受體來減輕食欲和體重。CB1 在食欲調(diào)節(jié)和其他心臟代謝途徑中發(fā)揮著重要作用。CB1 受體阻斷的機(jī)制和臨床前治療效果在一系列心臟代謝和纖維化疾病中得到了充分研究。

2

CB1受體阻滯劑減肥藥

        CB1阻滯劑是一類曾經(jīng)被研究用于減肥的藥物。它們通過拮抗或阻斷大腦中的CB1受體的活性來影響食欲和代謝，從而達(dá)到減肥的效果。

        盡管CB1阻滯劑在減肥方面表現(xiàn)出一定的潛力，但這些藥物也帶來了一些重要的安全問題和不良效應(yīng)。其中最重要的問題之一是與精神健康問題有關(guān)的不良效應(yīng)，包括抑郁、焦慮和自殺風(fēng)險(xiǎn)增加。這些問題導(dǎo)致一些CB1阻滯劑藥物在一些國家被撤回或未獲批準(zhǔn)上市。

        2006 年，賽諾菲獲得歐洲批準(zhǔn)用于減肥的 CB1 阻滯劑rimonabant（利莫那班）。但EMA于 2008 年撤回了該藥物，因?yàn)樗€會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的精神問題，包括可能導(dǎo)致自殺的抑郁癥。FDA從未批準(zhǔn)過這款藥物。其他CB1阻滯劑也曾在研發(fā)中，但很多都在早期階段被終止或暫停研究，部分是由于安全問題。

        開發(fā)CB1受體阻滯劑藥物，最大的一個(gè)障礙就是安全性，但I(xiàn)NV-202看上去似乎有在該領(lǐng)域取得突破的潛力。它在 1b 期試驗(yàn)中展示了減肥潛力，目前正在進(jìn)行糖尿病腎病 (DKD) 的 2 期試驗(yàn)。還正在開發(fā)針對代謝和纖維化疾病的其他管道資產(chǎn)。諾和諾德看重的是INV-202 治療肥胖癥和肥胖相關(guān)并發(fā)癥的潛力。

        Inversago 和 Novo 押注下一代 CB1 阻滯劑可以具有心臟代謝益處，而不會(huì)產(chǎn)生副作用。退市的利莫那班在大腦和脊髓內(nèi)外發(fā)揮作用，而 INV-202 是一種分子量更大、極性更強(qiáng)的分子，因此很難穿越血腦屏障。這種屬性應(yīng)該可以避免利莫那班進(jìn)入大腦之后所產(chǎn)生的神經(jīng)副作用。

        利莫那班是一種“不偏不倚”的 CB1 阻滯劑，調(diào)節(jié) CB1下游的兩條通路。相比之下，INV-202 是“有偏好”的，僅調(diào)節(jié)這些途徑中的一個(gè)，這種傾向性可以提供安全益處。

        在 Inversago 最近對 37 名成年人進(jìn)行的 INV-202 Ib 期試驗(yàn)中，每天服用一次該藥物的受試者在 28 天后體重平均減輕了 3.3%，安慰劑則上漲了 0.5%。INV-202目前正在進(jìn)行糖尿病腎病的二期試驗(yàn)，可能會(huì)延緩腎功能的惡化。

        2021 年，Novo的減肥藥物 Wegovy（Semaglutide）引領(lǐng)了減肥藥領(lǐng)域的革命性突破，一舉突破了Saxenda (liraglutide) 不溫不火的減肥效果。每周注射一次 Wegovy 并配合飲食和鍛煉一年多，可以幫助患者減輕高達(dá) 15% 的體重。根據(jù)最近的試驗(yàn)結(jié)果，Semaglutide還可將主要心臟問題的風(fēng)險(xiǎn)降低 20%。分析師預(yù)測，Wegovy有望在 2023 年取得42億美元的銷售業(yè)績。禮來的 Mounjaro（tirzepatide）針對減肥藥的批準(zhǔn)，很有可能在今年實(shí)現(xiàn)，它也將和Wegovy分庭抗禮，瓜分利潤誘人的肥胖癥藥物市場。

        盡管GLP-1多肽減肥藥發(fā)展勢頭迅猛，但CB1阻滯劑還是有其優(yōu)勢和立足之地的。CB1 阻滯劑對心臟代謝健康（包括血脂水平）的總體影響可能使其可用于治療各種慢性疾病。這也是諾和在Wegovy熱賣到斷貨的情況下，仍然居安思危地收購INV-202的重要原因之一。除此之外，小分子藥物相對于多肽藥物的價(jià)格優(yōu)勢和遞送優(yōu)勢，也是從業(yè)者不能忽視的。

        參考文獻(xiàn)：

        Kansteiner, F. With Wegovy supply unfettered, Novo Nordisk ratchets up its 2023 growth forecast. FiercePharma. 14. 04. 2023.

        Mullard, A. Novo tries a new trick on an old obesity target. C&EN. 14. 08. 2024.

        Novo Nordisk to acquire Inversago Pharma to develop new therapies for people living with obesity, diabetes and other serious metabolic diseases. Inversago. 10. 08. 2023.