阿爾茨海默?。ˋD）是公認(rèn)的藥物研發(fā)黑洞。全球第二款A(yù)β單抗Aduhelm的獲批曾令人對AD藥物充滿信心，但不久后便在高昂的治療費用、遭受質(zhì)疑的效果、慘淡的銷售情況等打擊下黯然退市。好在，藥企并未放棄這個市場。
今年7月，衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默癥新藥Leqembi由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，成為20年來首 款獲FDA完全批準(zhǔn)的新療法。緊接著，禮來的靶向淀粉樣蛋白斑塊療法Donanemab也傳來好消息，Ⅲ期臨床研究顯示接受該藥物治療的患者認(rèn)知功能下降減緩達(dá)60%。不過，這些藥物依舊只能延緩疾病進(jìn)展，難以治愈疾病。
近日，又有多篇期刊發(fā)布阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)文章……深陷藥物研發(fā)“死胡同”的阿爾茨海默病，能否迎來豐收季？
新機制能否催生新療法？
若論神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)的最大阻礙，必然是難以明確的發(fā)病機制，神經(jīng)退行性“代表”疾病阿爾茨海默病同樣如此。目前，阿爾茨海默病眾多發(fā)病機制學(xué)說中，有三種學(xué)說已成主流，分別為主Aβ級聯(lián)學(xué)說、Tau蛋白異常磷酸化學(xué)說以及膽堿能學(xué)說。然而，盡管科學(xué)家們對阿爾茨海默病的研究已歷時多年，其病因卻仍未被完全確定，至今仍有新學(xué)說被推出。
8月，一項發(fā)表在《Annals of Neurology》上的研究顯示，在阿爾茨海默病和血管性癡呆的情況下，被稱為鐵死亡的細(xì)胞死亡形式破壞了小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是一種參與大腦免疫反應(yīng)的細(xì)胞，在AD發(fā)病機制中占據(jù)至關(guān)重要的地位。該研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞本身會因清除富含鐵的髓鞘質(zhì)而被破壞，研究者認(rèn)為，退行性小膠質(zhì)細(xì)胞的級聯(lián)效應(yīng)似乎是阿爾茨海默病和血管性癡呆患者認(rèn)知能力下降的一種機制。
這不免讓人好奇，新發(fā)現(xiàn)是否能用來開發(fā)新藥物？
為此，藥智數(shù)據(jù)采訪了韓國嘉泉大學(xué)藥學(xué)院費翔博士。
費翔博士分享了近日所讀的一本暢銷書《天使和刺客》（The Angel and the Assassin），并借此表達(dá)了自己的的看法：“這本書生動介紹了我們大腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的兩面性：“天使”的一面維護(hù)大腦環(huán)境；“刺客”的一面破壞神經(jīng)元。
最近研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞被證實在干細(xì)胞階段跟身體免疫細(xì)胞是同源的，作者認(rèn)為精神疾病本質(zhì)是小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)功能紊亂，攻擊和吞噬神經(jīng)突觸，或消極怠工不清除有害物質(zhì)，導(dǎo)致阿爾茲海默癥。
回到這篇小膠質(zhì)細(xì)胞的鐵死亡的論文，作者發(fā)現(xiàn)老人大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬退化神經(jīng)元并導(dǎo)致早期突觸喪失，從而在包括AD在內(nèi)的腦部退行性疾病的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。這篇文章也把鐵死亡作為癌癥新藥研發(fā)的熱點擴(kuò)展到了腦部退行性疾病領(lǐng)域。這也為新藥研發(fā)打開了新的思路。
“老藥”頻頻新用，
巨型黑洞將現(xiàn)曙光？
藥物研發(fā)的道路向來不容易。采用明確機制開發(fā)新藥的過程尚且充滿曲折，更何況全新機制。因此，除探索新藥物外，老藥新用也是疾病研究中永不淘汰的課題。
9月初，一項細(xì)胞衰老與阿爾茨海默病相關(guān)的 I 期臨床試驗結(jié)果發(fā)表在《Nature Medicine》上，研究者將抗腫瘤藥物達(dá)沙替尼（Dasatinib）與槲皮素聯(lián)合以靶向衰老細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)此療法能夠清除大腦中的淀粉樣蛋白，降低血液中的炎癥。不過，研究者同時強調(diào)該試驗納入人數(shù)較少，結(jié)果仍需斟酌。
除抗腫瘤藥物之外，多發(fā)性硬化癥（MS）藥物或許也能治療阿爾茨海默病?！秂BioMedicine》上刊登了一篇研究文章，該研究利用MS藥物Ponesimod治療患有阿爾茨海默病的小鼠，結(jié)果顯示小鼠的注意力和工作記憶有所改善。此外，研究者還獲取到人腦樣本進(jìn)行研究，顯示Ponesimod可用于治療阿爾茨海默病。
此外，今年最火熱的GLP-1藥物，繼降糖、減肥奇效爆火后，又被發(fā)現(xiàn)在心血管疾病、腎病中或許能夠發(fā)揮作用，甚至還能治療阿爾茨海默病，例如利拉魯肽和司美格魯肽。在針對阿爾茨海默病的II期ELAD研究中，利拉魯肽展現(xiàn)出治療該疾病進(jìn)程中出現(xiàn)的大腦萎縮的潛力；司美格魯肽治療阿爾茨海默病的臨床試驗也已進(jìn)入Ⅲ期，盡管初步試驗結(jié)果還需等待，但已引得業(yè)內(nèi)高度關(guān)注。
對此，費博士分享了他研究生時期的一個故事：“當(dāng)時老師問了我們一個問題，假如目前有兩款藥能解除病痛，是選老藥還是新藥？記得大多碩士生說選擇療效更好的新藥，而博士生更多選擇了老藥。因為相對來說老藥的毒副作用更清楚而新藥即使療效更好也可能有尚未發(fā)現(xiàn)的副作用。
歷史上的反應(yīng)停（沙利度胺）就是一個教訓(xùn)。由于服用該藥物而誕生多達(dá)1.2萬名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。不過隨著進(jìn)一步研究，逐漸明晰沙利度胺的手性，拋棄了引發(fā)生殖毒 性的左旋體，右旋體又被重新用于治療麻風(fēng)病、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，成為一個藥品從“魔鬼藥”到“天使藥”的蛻變。”
此外，他還說道：“回到上文提到的幾款老藥新用的論文，我最感興趣的是肯塔基大學(xué)兩位華人女科學(xué)家關(guān)于S1P受體抑制劑Ponesimod可以減少淀粉樣斑塊的大小和數(shù)量的研究。從分子層面的機理到小鼠模型中觀察到了該藥物改善空間記憶的證據(jù)很值得繼續(xù)關(guān)注。”
小結(jié)
自阿爾茨海默病被發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家們持續(xù)探索該疾病的新機制、研究新藥物新藥物，至今已有一百多個年頭。今年以來，阿爾茨海默病療法頻頻傳來佳音，其中FDA新療法轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，成功鼓舞了研究者們的信心。巨型研發(fā)黑洞已初見曙光。
9月21日是第30個世界阿爾茨海默病日，未來，仍有漫漫長路需要研究者們堅定走下去。
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