10月17日，鞍石生物旗下浦潤(rùn)奧生物MET抑制劑伯瑞替尼腸溶膠囊獲CDE擬優(yōu)先審評(píng)，用于治療經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復(fù)發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO 4級(jí)星形細(xì)胞瘤或既往有較低級(jí)別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成人患者。

       圖片來源：CDE官網(wǎng)

       伯瑞替尼是一種運(yùn)用人源腫瘤移植模型（PDX），通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)開展新藥研究篩選獲得的候選分子。與其它c(diǎn)-MET抑制劑相比，它具有高度專一（靶向）性，并能通過血腦屏障，且在不同的腫瘤模型中都表現(xiàn)出很好的藥效。

       伯瑞替尼治療MET基因異常（PTPRZ1-MET融合和/或MET ex14跳躍）腦膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床研究結(jié)果已于2018年發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《CELL》雜志。該研究結(jié)果顯示，PTPRZ1-MET融合陽性和/或MET ex14跳突的復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的疾病控制率（DCR）達(dá)到 66.7%。其中繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的客觀緩解率（ORR）為33%，中位總生存期為11.7個(gè)月，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)stupp方案中位生存期的6.8個(gè)月，伯瑞替尼為MET基因異常的腦膠質(zhì)瘤患者帶來更長(zhǎng)的生存獲益與治療的希望。

       早在2022年9月，伯瑞替尼就被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療具有METex14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。目前其針對(duì)非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)目前已完成補(bǔ)充資料的提交，正在審評(píng)中，預(yù)計(jì)將在今年獲批上市。

       關(guān)于GBM和PTPRZ1-MET融合基因

       膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是腦膠質(zhì)瘤中惡性程度最高，生存預(yù)后最差的類型。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病率為(5~8)/10萬，5年生存率僅為9%-12%。近年來，隨著GBM分子遺傳學(xué)研究的逐漸深入，某些細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和相關(guān)基因在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生及進(jìn)展過程中所起重要作用越來明晰，極大推動(dòng)了分子靶向治療及精準(zhǔn)醫(yī)療的開展，為腦膠質(zhì)瘤診療開辟了新方法和手段。

       PTPRZ1-MET融合基因突變是MET異常在腦膠質(zhì)瘤中的常見類型之一，由中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的各系統(tǒng)腫瘤中首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。PTPRZ1基因與MET基因融合后，MET丟失1-2外顯子區(qū)域，導(dǎo)致胞外區(qū)域結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，但保留了胞內(nèi)區(qū)段的激酶功能區(qū)。MET胞外結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致其對(duì)配體的敏感性增加或自體激活，并過度磷酸化融合基因的MET區(qū)段，激活下游STAT3 等癌性信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤的增殖和遷移能力。

       該靶點(diǎn)主要和另一常見MET異常類型METex14跳躍突變同時(shí)發(fā)生在繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，其發(fā)生率約為14%，可導(dǎo)致患者預(yù)后較差，MET基因異常的發(fā)現(xiàn)對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的未來治療具有巨大臨床意義。

       目前腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段以手術(shù)切除腫瘤為主，結(jié)合放療、化療等綜合治療方法，其中新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為：手術(shù)、替莫唑胺（TMZ）同步放療、TMZ輔助化療。但對(duì)于再次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)治療手段。尤其是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的ZM融合基因陽性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，沒有有效的治療方法，屬于尚未被滿足的臨床需求，MET抑制劑伯瑞替尼有望填補(bǔ)該治療領(lǐng)域的空白。

       針對(duì)MET突變小分子抑制劑全球研發(fā)情況

       目前，全球范圍內(nèi)，只有四款針對(duì)MET突變的高選擇性小分子抑制劑獲批，分別是默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼、和黃醫(yī)藥的賽沃替尼、以及海和醫(yī)藥的谷美替尼，均針對(duì)的是METex14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。其中，特泊替尼和卡馬替尼尚未在國(guó)內(nèi)上市。另外，除了獲批在即的伯瑞替尼，Turning Point的TPX-0022同樣值得關(guān)注，其針對(duì)MET突變的實(shí)體瘤已展出良好的耐受性和臨床活性，但目前仍處于Ι期臨床，未來如何還未可知。

       針對(duì)MET突變小分子抑制劑全球研發(fā)情況整理

       賽沃替尼

       賽沃替尼（Savolitinib）是阿斯利康與和黃醫(yī)藥共同開發(fā)的一款高選擇性MET抑制劑，2021年6月，賽沃替尼正式獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥是：用于治療接受含鉑化療后疾病進(jìn)展或無法耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的MET-14跳突的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。這也成為國(guó)內(nèi)獲批的MET外顯子14跳躍突變的國(guó)產(chǎn)靶向藥物。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，賽沃替尼治療攜帶MET-14跳躍突變的晚期肺癌患者，客觀緩解率達(dá)42.9%，疾病控制率為82.9%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月。

       近日，NMPA將賽沃替尼納入突破性治療藥物品種（BTD），用于治療既往接受過至少兩線標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者。根據(jù)此前AACR年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，用于治療MET擴(kuò)增的胃癌（既往至少一線治療），賽沃替尼的整體緩解率為45%；對(duì)于MET擴(kuò)增倍數(shù)較高的患者（16例），賽沃替尼的整體緩解率更是可以達(dá)到50%。隨訪至5.5個(gè)月時(shí)，維持緩解不少于4個(gè)月的患者比例為85.7%。

       谷美替尼

       谷美替尼是海和藥物研發(fā)的一款口服強(qiáng)效、高選擇性小分子MET抑制劑，2023年3月，谷美替尼獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于MET外顯子14跳變（MET ex14+）的局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。此次獲批主要是基于關(guān)鍵II期臨床研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，所有患者中，客觀緩解率（腫瘤縮小30%以上的患者比例）為60.9%，在初治患者中，客觀緩解率為66.7%；在既往經(jīng)治的患者中，客觀緩解率為51.9%。近日，海和藥物已正式向日本厚生勞動(dòng)省申請(qǐng)谷美替尼的新藥上市許可，有望率先實(shí)現(xiàn)出海。

       TPX-0022

       Elzovantinib（TPX-0022）是Turning Point研發(fā)的一款強(qiáng)力MET，SRC，和CSF1R抑制劑，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)獲得它在大中華區(qū)的獨(dú)家授權(quán)。在1期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)54名攜帶MET基因變異的實(shí)體瘤患者接受了不同劑量的elzovantinib的治療，他們包括NSCLC、胃癌或胃食管結(jié)合部癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤患者，其中93%的患者曾經(jīng)接受過化療或免疫療法的治療。初步結(jié)果顯示，在沒有接受過MET抑制劑治療的11位NSCLC患者中，確認(rèn)ORR為36%。緩解持續(xù)時(shí)間范圍為1.8個(gè)月~15個(gè)月以上。在9名沒有接受過MET抑制劑治療的胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，確認(rèn)ORR為33%，緩解持續(xù)時(shí)間范圍為5.2個(gè)月~12.9個(gè)月以上。

       參考來源

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 各企業(yè)官網(wǎng)

       3. David S. Hong, et al. 2022 EORTC-NCI-AACR. Abstract #PB081

       4. Shun Lu, et al. Cancer Res 15 June 2022; 82 (12_Supplement): CT034.