近日，專(zhuān)注于雙抗研發(fā)的友芝友生物登陸港交所，在其研發(fā)管線中，有一款VEGF×ANG2雙抗Y400特別引人注意，因?yàn)檫@款Y400與羅氏的法瑞西單抗有著相同的靶點(diǎn)組合。根據(jù)羅氏披露的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，法瑞西單抗僅今年上半年的銷(xiāo)售額就達(dá)9.57億瑞士法郎（約10.5億美元），同比增長(zhǎng)5倍，儼然成為又一款眼科藥物“爆品”。

       抗VEGF眼藥雖然登上舞臺(tái)的時(shí)間不長(zhǎng)，因?yàn)橛兄^為明確的研發(fā)路線，所以不論是技術(shù)，還是進(jìn)度，都在發(fā)生日新月異的變化。

       三足鼎立局面

       曾幾何時(shí)，老年性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（CRVO）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）、新生血管性青光眼（NVG）和病理性近視等疾病因?yàn)檎也坏接行У闹委熕幬锒恢崩_著眼科醫(yī)生。直至1989年，“抗VEGF之父”費(fèi)拉拉博士成功分離出VEGF并命名“血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子”，希望才逐漸展現(xiàn)。

       血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子（VEGF）是生長(zhǎng)因子家族的一員，主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與血管形成、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)展等重要進(jìn)程。在哺乳動(dòng)物中，VEGF主要包括五種：VEGF-A、PGF（胎盤(pán)生長(zhǎng)因子）、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D，通常情況下，VEGF即為VEGF-A。

       VEGF參與許多血管生成依賴(lài)性疾病的發(fā)病及其進(jìn)展，包括癌癥、某些炎性疾病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變等。

       2006年，是抗VEGF藥物在眼科應(yīng)用里程碑的一年，基因泰克與諾華的眼科業(yè)務(wù)部共同合作開(kāi)發(fā)了第二個(gè)眼科抗VEGF藥物-Lucentis（雷珠單抗），因其顯著的效療而聲名鶴起。當(dāng)年《科學(xué)》雜志稱(chēng)雷珠單抗為“人類(lèi)歷史上第一次讓新生血管性AMD患者得到視力提高的治療方法”，將其評(píng)為年度十大科技成果之一。

       自此，視網(wǎng)膜病變的治療開(kāi)辟了一個(gè)新的天地。

       實(shí)際上，在雷珠單抗上市之前，一個(gè)叫做VEGF Trap的藥物幾乎和雷珠單抗同步研發(fā)，同時(shí)起步。然而，由于錯(cuò)誤估計(jì)了藥物的商業(yè)前景，研發(fā)公司一直按兵不動(dòng)，白白浪費(fèi)了五年時(shí)間，后來(lái)由拜耳公司接手以后，才全面推進(jìn)了VEGF Trap臨床研發(fā)，并推向市場(chǎng)，這款藥物就是阿柏西普。

       2012年，雷珠單抗進(jìn)入中國(guó)，形成AMD市場(chǎng)的壟斷局面。然而這樣的局面并沒(méi)有維持多久，一款重磅國(guó)產(chǎn)新藥橫空出世。

       2014年，康柏西普在中國(guó)獲批上市。

       康柏西普是康弘藥業(yè)歷時(shí)近10年自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)1類(lèi)生物新藥。其活性蛋白是抑制血管新生的融合蛋白——FP3蛋白為新一代抗VEGF融合蛋白，結(jié)構(gòu)上為100%人源化，能有效地結(jié)合VEGF-A，VEGF-B，PLGF等多個(gè)病理性新生血管相關(guān)的靶點(diǎn)，在全球范圍內(nèi)擁有獨(dú)立的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

       2018年，阿柏西普在中國(guó)獲批。

       阿柏西普是全人源化的融合蛋白，由再生元和拜耳合作開(kāi)發(fā)，可同時(shí)阻斷VEGF-A、VEGF-B以及PIGF，作用靶點(diǎn)更廣，可更有效地結(jié)合VEGF二聚體；同時(shí)它作用時(shí)間更長(zhǎng)，具有更持久的療效，主要用于治療新生血管（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）及糖尿病性黃斑水腫（DME）。

       至此，中國(guó)眼底病治療市場(chǎng)三分天下的局面形成。

       隨著雷珠單抗和阿柏西普核心專(zhuān)利的到期，各類(lèi)生物類(lèi)似藥正在急速趕來(lái)。另外，由于傳統(tǒng)抗VEFG藥物的局限性，諸多創(chuàng)新療法也相繼出現(xiàn)，眼底病治療市場(chǎng)再度風(fēng)云四起。

       局限性助推創(chuàng)新爆發(fā)

       隨著電子化產(chǎn)品的發(fā)展，人口老齡化等多方面因素的影響，眼科疾病以及慢病引發(fā)的眼科疾病發(fā)病率將隨之提升，眼底血管病變的發(fā)病人數(shù)將加速增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)眼底血管病變保有人數(shù)超過(guò)4億人。

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2016-2020年，中國(guó)眼科藥物市場(chǎng)規(guī)模從151億元增長(zhǎng)至188億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為5.7%；預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到440億元，2030年將達(dá)到1166億元。

       由雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普三足鼎立組成的中國(guó)抗VEFG眼科藥物市場(chǎng)在2022年的規(guī)模超過(guò)37億元。其中，2022年，雷珠單抗在中國(guó)銷(xiāo)售額16.7億元，同比下降1.73%；康柏西普銷(xiāo)售額13.66億元，增長(zhǎng)3.53%；阿柏西普銷(xiāo)售額7.22億元，下降1.43%。

       盡管雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普創(chuàng)造了可觀的市場(chǎng)規(guī)模，但由于抗VEGF藥物的一些特性，在便捷性、療效和安全性上依然不夠優(yōu)秀。

       首先，抗VEGF治療從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)仍是對(duì)癥治療，需要多次注射，兩次注射間隔從一個(gè)月到數(shù)月，病人需要反復(fù)玻璃體腔注藥治療，這個(gè)軟肋仍然是患者獲得治療最大的一個(gè)障礙。

       其次，有一定比例的患者對(duì)傳統(tǒng)抗VEGF治療不應(yīng)答或快速抗藥反應(yīng)，所以尋求更有效的藥物來(lái)代替?zhèn)鹘y(tǒng)抗VEGF藥物也是一個(gè)方向。

       再次，就是抗VEGF治療有一定比例的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)中眼內(nèi)炎是最值得關(guān)注的問(wèn)題，其發(fā)生率約為1/3000次注射(0.033%)。眼部炎癥和閉塞性血管炎已被報(bào)道與抗VEGF玻璃體腔注射有關(guān)。

       因此，如何獲得更長(zhǎng)效的藥物，如何讓患者無(wú)需接受頻繁的、甚至后續(xù)避免玻璃體腔注藥采用可再充填的給藥方式，已成為眼科新藥研發(fā)者追求的一個(gè)目標(biāo)。

       慶幸的是，沿著已明確的方向，越來(lái)越多的抗VEFG眼科藥物的研發(fā)驚喜開(kāi)始呈現(xiàn)。

       大亂斗時(shí)代來(lái)臨

       2023年8月，諾華遞交了布西珠單抗注射液的新藥上市申請(qǐng)并獲得受理。

       Brolucizumab（布西珠單抗）是諾華開(kāi)發(fā)的一種靶向抑制VEGF的人源化單鏈抗體片段，它的分子量很小，對(duì)VEGF-A的所有亞型均有很強(qiáng)的抑制作用；可以通過(guò)抑制VEGF信號(hào)通路，進(jìn)而抑制新生血管病變的增長(zhǎng)，清除視網(wǎng)膜水腫，并且改善患者的視力。布西珠單抗的優(yōu)勢(shì)在于注射頻率為每3個(gè)月1次，給藥間隔長(zhǎng)于雷珠單抗（每月1次）和阿柏西普（每2個(gè)月1次）。

       2019年10月，布西珠單抗在美國(guó)獲批上市，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）；2022年3月，該產(chǎn)品又獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)用于治療糖尿病性黃斑水腫（DME）。

       布西珠單抗在2022年的銷(xiāo)售額為2.03億美元，2023年上半年銷(xiāo)售額為1.04億美元，但這樣的成績(jī)單比羅氏的法瑞西單抗差多了。

       法瑞西單抗是全球第一款眼科雙抗藥物，具有120mg/mL的高濃度制劑，已于全球多個(gè)國(guó)家獲批上市。在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和糖尿病性黃斑水腫(DME)的III期臨床試驗(yàn)中，與每8周注射一次的阿柏西普相比，使用法瑞西單抗治療可以獲得類(lèi)似甚至更好的視力改善效果，并且更多的患者可以延長(zhǎng)治療間隔時(shí)間。

       具體而言，在AMD的III期臨床試驗(yàn)中，有45％的患者法瑞西單抗注射間隔時(shí)間可達(dá)16周，79％的患者法瑞西單抗注射間隔時(shí)間在12周以上；而在DME的III期臨床試驗(yàn)中，超過(guò)50%的患者法瑞西單抗注射間隔時(shí)間可達(dá)16周，超過(guò)70%的患者注射間隔治療時(shí)間可達(dá)12周以上。

       因此，法瑞西單抗注射時(shí)長(zhǎng)為每3-4月一次，一年注射3-4次便能達(dá)到效果，而雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普全年按照標(biāo)準(zhǔn)治療需要注射的次數(shù)分別為12次、8次和6次。

       也由于注射間隔時(shí)長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，法瑞西單抗成為羅氏最強(qiáng)增長(zhǎng)動(dòng)力。根據(jù)羅氏預(yù)測(cè)，法瑞西單抗在2023年銷(xiāo)售額將超過(guò)20億美元。

       值得關(guān)注的是，本文開(kāi)頭提到的與法瑞西單抗同為VEGF×ANG2雙抗的Y400，已由康哲藥業(yè)Liecense-in收入囊中，代價(jià)首付款500萬(wàn)美元，最高里程碑付款2.2億美元。

       法瑞西單抗的成功極大地刺激了抗VEFG眼科藥物沿著雙抗，甚至是三抗的方向發(fā)展，并呈現(xiàn)出越來(lái)越熱鬧的態(tài)勢(shì)。

       根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，抗VEGF眼科藥物的研發(fā)賽道市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，全球范圍內(nèi)有105個(gè)項(xiàng)目在研，中國(guó)有24個(gè)。

       在國(guó)內(nèi)VEGF單抗研發(fā)中，兆科眼科、邁威生物、泰康生物、百奧泰等已處于臨床III期階段。

       兆科眼科的TAB014為中國(guó) 第一款處于臨床階段基于貝伐珠單抗用于治療wAMD的抗體。目前正招募TAB014第III期臨床試驗(yàn)的患者，預(yù)期于2024年底前完成患者招募。

       邁威生物的9MW0211是基于兔單克隆抗體及人源化改構(gòu)技術(shù)獲得的重組抗VEGF人源化單抗，目前正處于II/III期臨床研究第二入組階段。

       百奧泰的BAT5906目前正在我國(guó)開(kāi)展2種適應(yīng)癥的臨床研究，其中治療濕性（新生血管性）年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，治療糖尿病性黃斑水腫（DME）適應(yīng)癥正在進(jìn)行II期臨床研究。

       雙靶點(diǎn)抗VEGF藥物研發(fā)中，榮昌生物的RC28-E、信達(dá)生物的IBI302研發(fā)進(jìn)度靠前。

       榮昌生物的RC28-E是一款始創(chuàng)的VEGF/FGF（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）雙靶標(biāo)融合蛋白藥物，由VEGFR1、VEGFR2和FGFR1的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1融合而成，其中IgG1片段可延長(zhǎng)藥物在血清中的半衰期，從而減少給藥頻率。目前RC28-E正在進(jìn)行III期臨床研究，旨在評(píng)估RC28-E治療wAMD患者的有效性和安全性。

       信達(dá)生物的IBI302是一款于2012年從圓祥生命科技引進(jìn)的創(chuàng)新性雙靶向特異性重組全人源融合蛋白。IBI302的N末端可與VEGF家族結(jié)合并阻斷其介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而抑制血管上皮細(xì)胞增殖和血管生成，降低血管通透性和減少滲漏；IBI302的C末端可以特異性結(jié)合C3b和C4b并抑制二者介導(dǎo)的補(bǔ)體激活經(jīng)典途徑和補(bǔ)體激活替代途徑，減少補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。通過(guò)以上兩種機(jī)制，IBI302可以實(shí)現(xiàn)治療和控制nAMD的目的。目前已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估IBI302對(duì)比阿柏西普治療nAMD的有效性和安全性。

       結(jié) 語(yǔ)

       除了創(chuàng)新藥外，一大波生物類(lèi)似藥已摩拳擦掌。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Biogen/三星Bioepis聯(lián)合研發(fā)的雷珠單抗生物類(lèi)似藥SB11上市，國(guó)內(nèi)第一個(gè)阿柏西普生物類(lèi)似藥、雷珠單抗生物類(lèi)似藥的上市申請(qǐng)均由齊魯制藥發(fā)起，后續(xù)包括博安生物、邁威生物等也已發(fā)起沖鋒。隨著攪局者不斷出現(xiàn)，不久的將來(lái)，國(guó)內(nèi)抗VEFG眼科藥物市場(chǎng)將愈加熱鬧，靜待后續(xù)。