近日，天境生物宣布艾伯維終止CD47抗體的合作協(xié)議，天境生物重獲CD47抗體的全球權(quán)益。此合作于2020年9月達成，2022年8月進行過修改，本次協(xié)議終止不影響天境生物已經(jīng)獲得的2億美元預(yù)付款和里程碑金額。天境生物表示，艾伯維對合作協(xié)議的全部終止是基于之前的項目中止和艾伯維的戰(zhàn)略決定。
Lemzoparlimab（來佐利單抗，TJC4）是一種新型CD47抗體，目前正在中國進行一項與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的3期注冊臨床研究。天境生物稱將繼續(xù)審查Lemzoparlimab 在HR-MDS中的2期研究數(shù)據(jù)，以及其他研究性CD47療法的所有可用和即將獲得的數(shù)據(jù)，以探索Lemzoparlimab未來的開發(fā)機會。
消失的CD47項目
一直以來，大家提到天境生物，首先想到的是CD47。
然而時過境遷，在今年9月天境生物公開的演示文檔中，Lemzoparlimab 已不在公司推進的核心項目之列。
CD47是經(jīng)典的固有免疫系統(tǒng)的靶點，主要通過與巨噬細胞表面的SIRPα結(jié)合形成“別吃我”的信號，逃脫免疫細胞的監(jiān)視。在PD-1抗體大獲成功后，CD47被視為腫瘤免疫領(lǐng)域的下一個“明星”。
血液毒 性曾是CD47藥物研發(fā)的攔路虎。天境生物因篩選到獨特表位的CD47抗體，結(jié)合腫瘤細胞，而不結(jié)合紅細胞，具有良好的安全性優(yōu)勢，成為CD47賽道潛在的best in class。
2020年9月，天境生物與艾伯維就TJC4簽訂了19.4億美元合作協(xié)議，以及10億美元以上的兩款CD47雙抗海外權(quán)益，刷新了中國生物制藥企業(yè)向海外授權(quán)交易的紀(jì)錄。
然而，很快CD47藥物負面事件接連曝出，安全性和有效性全面暴雷。
2022年1月，因研究者發(fā)現(xiàn)在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究的不同試驗組中，報告的SAE在不同組之間存在明顯差異而被FDA叫停。雖然在隨后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA解除叫停。但在今年7月，吉利德宣布終止CD47單抗莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征的3期研究，原因并非安全問題，而是療效不佳。
2022年8月，天境生物的合作伙伴艾伯維終止了CD47單抗來佐利單抗針對MDS和AML的 I 期臨床。天境生物則在同一時期宣布修訂與艾伯維的CD47抗體全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，表示雙方還會繼續(xù)在抗CD47抗體療法的全球開發(fā)方面進行合作。最終今年9月這一協(xié)議徹底宣告結(jié)束。
此外，另一家CD47先驅(qū)Arch Oncology公司也在今年宣布放棄CD47抗體的臨床開發(fā)。
CD47靶點從被寄予厚望到如今的滿目瘡痍，靠這一靶點崛起的天境生物也從輝煌跌入低谷。2021年6月份，天境生物市值曾一度超過70億美元，而如今天境生物市值不足1億美元。
不過也不必氣餒，新藥研發(fā)本就是成功率極低的事件。據(jù)天境生物2023半年報，目前公司現(xiàn)金儲備大于30億人民幣，還可支持公司核心管線的開發(fā)及戰(zhàn)略運營。
堅持差異化研發(fā)策略
雖然曾經(jīng)的核心管線CD47單抗蒙塵，但天境生物依然堅持“快速概念驗證”的開發(fā)策略，全球管線聚焦全新或高度差異化的創(chuàng)新產(chǎn)品，未來不乏商業(yè)化和BD機會。
CD73
尤萊利單抗 (TJD5)為天境生物自主研發(fā)的一款高度差異化的CD73人源化單克隆抗體。它獨特的結(jié)合表位和結(jié)構(gòu)能夠完全抑制CD73，這一差異化優(yōu)勢使其擺脫了高濃度抗體情況下出現(xiàn)的鉤狀效應(yīng)，與PD-1抗體聯(lián)用時顯示出明顯的腫瘤治療協(xié)同作用。
尤萊利單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合療法一線治療晚期NSCLC的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在初診NSCLC患者中，31%的患者對聯(lián)合療法有治療應(yīng)答，在CD73高表達且PD-L1陽性的患者中，63%的患者對聯(lián)合療法有治療應(yīng)答。生物標(biāo)志物分析結(jié)果顯示，腫瘤CD73高表達與治療應(yīng)答密切相關(guān)，進一步提示了CD73作為預(yù)測性生物標(biāo)志物的潛力。
此外，尤萊利單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合治療卵巢癌的中國二期臨床研究患者招募中。天境計劃于2024年上半年在美國遞交尤萊利單抗與免疫檢查點抑制劑及化療聯(lián)合治療晚期NSCLC的臨床研究IND申請。
4-1BB
天境生物打造了4-1BB雙抗平臺，目前已有兩款雙抗進入臨床階段：CLDN18.2/4-1BB雙抗Givastomig和PD-L1/4-1BB雙抗TJ-L14B。
Givastomig（TJ-CD4B/ABL111）是天境生物與韓國ABL Bio合作開發(fā)的一款Claudin 18.2/4-1BB 雙抗，其治療實體瘤的1期劑量爬坡研究已安全爬坡至預(yù)設(shè)最高劑量，展現(xiàn)出良好的安全性和積極的療效信號。1期劑量拓展研究患者招募中，相關(guān)更新數(shù)據(jù)預(yù)計將于2024年上半年公布。天境計劃于2024年上半年啟動givastomig與免疫檢查點抑制劑及化療聯(lián)合治療胃癌、胃食管交界處癌、食管腺癌的劑量爬坡研究。
TJ-L14B/ABL503是天境生物和ABL Bio合作開發(fā)的一款PD-L1/4-1BB雙抗，通過阻斷PD-L1信號并刺激4-1BB信號。該雙抗僅在腫瘤細胞表達PD-L1時才激活4-1BB，能夠顯著降低脫靶效應(yīng)。其1期劑量爬坡研究進展順利，安全性良好并已觀察到初步療效信號，已于2023年上半年在美國和韓國啟動1期劑量拓展研究。
長效生長 激素
在中國市場，天境生物采取的是“快速產(chǎn)品上市”的開發(fā)策略。目前天境擁有TJ202 (菲澤妥單抗，CD38單抗)和TJ101 (伊坦長效生長 激素)兩個3期臨床階段產(chǎn)品。
伊坦長效生長 激素是一款差異化的長效重組人生長 激素，該產(chǎn)品給藥頻率為一周一次，患者依從性更高，并具有良好的藥物安全性，擬用于兒童生長 激素缺乏癥。
目前伊坦長效生長 激素的3期注冊性臨床研究已達到主要研究終點。
研究結(jié)果顯示，伊坦長效生長 激素治療52周后達到主要研究終點，證明與陽性對照藥物、生長 激素每日給藥制劑諾澤?相比較的非劣效性。伊坦長效生長 激素為每周一次給藥，患兒年化生長速率(AHV)為10.76厘米/年vs.諾澤?為每日一次給藥，AHV為10.28厘米/年，組間差異0.47(95%置信區(qū)間-0.06，1.00，p<0.0001)。
安全性結(jié)果顯示，伊坦長效生長 激素的耐受性良好，未發(fā)生因治療相關(guān)的不良事件停藥，安全性特征與對照藥物諾澤?相當(dāng)。
2021年11月，天境生物與濟川藥業(yè)就伊坦生長 激素達成超過20億人民幣的戰(zhàn)略合作，創(chuàng)造了中國生物醫(yī)藥市場及全領(lǐng)域同類新高。天境計劃于2024年遞交BLA申請，很可能成為第一個商業(yè)化產(chǎn)品，給天境生物帶來不菲的里程碑款和銷售分成。
菲澤妥單抗是一款差異化CD38抗體。天境生物于 2017 年 11 月從 MorphoSys 公司引進，擁有大中華區(qū)開發(fā)權(quán)益。目前，以無進展生存期(PFS)為主要研究終點的菲澤妥單抗聯(lián)合來那度胺及地塞米松二線治療MM的三期臨床研究推進中，二線治療MM的三期臨床研究數(shù)據(jù)預(yù)計于2024年公布。
結(jié) 語
“藥物研發(fā)是一場混亂而不確定的生意，有許多讓人心頭一沉的時刻，很多事本來好好的，然后突然‘從床上摔下來’。”
但只要公司能夠保持良好的現(xiàn)金流，就有可能再次取得成功。天境生物與濟川藥業(yè)合作的伊坦長效生長 激素3期臨床已經(jīng)完成，或許在不久的將來就可為天境生物帶來可觀的收益。未來，天境生物還有很多可能。
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