“最近太忙了，周末沒法聚了，整個上午門診全是源源不斷的肺炎支原體感染小孩，忙都忙不過來，等過了這段高發(fā)期再安排吧！”

       本來約好周末聚會，因為某三甲兒科醫(yī)院的劉兄的放“鴿子”而宣告推遲，罪魁禍首就是近段時間登上熱搜的“肺炎支原體感染”。當然相較醫(yī)生口中對“肺炎支原體感染”的抱怨，對其更厭惡當屬患病幼兒的父母了。

       而眾多病患家屬與兒科醫(yī)生口中的“支原體大年”，除了全國各地醫(yī)院兒科爆滿，擠滿發(fā)燒咳嗽的孩子外，更多的是之前罕見的重癥病例的大幅上漲，很多小孩剛驗出支原體弱陽性，CT下已經(jīng)是肺炎指征，更能偶爾見到因高燒驚厥，直接送去搶救的例子。

       試想，幼兒家長們哪曾見過這樣的場面，一時間無論家中寶貝是否有癥狀，趕緊搜搜支原體肺炎的癥狀，趕緊問問周圍的醫(yī)生朋友，接種了肺炎疫苗之后是否有用、市面否還有單獨的“支原體肺炎疫苗”？

       可答案令人失望，對于肺炎支原體感染，不僅沒有特 效的疫苗可以接種預防，就連現(xiàn)有治療方式都不一定完全對癥。

       隔山打牛的對癥治療，支原體感染靠“自愈”？

       專家介紹，支原體是一種微生物，既不是細菌也不是病毒，其所致的肺炎與常規(guī)病毒 性肺炎致病方式不同，原則上屬于自限性疾病，抗菌藥物僅僅只是緩解癥狀，縮短疾病進程以及避免并發(fā)癥的產(chǎn)生。

       在我國兒童支原體肺炎的相關診療指南中，由于支原體缺乏細胞壁，青霉素、頭孢類抗生素對支原體肺炎的治療無效，如羅紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是目前為支原體肺炎的首選治療藥物。

       但由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬抑菌劑，是通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用，在病患體內(nèi)主要起到的是抑制支原體活性，然后借由身體自愈。且由于近年來，阿奇霉素等傳統(tǒng)的藥物耐藥性情況逐年增加（由2008年的3.2%增至2018年的30.5%），也是導致大量患兒的“支原體感染”越來越難治的原因，藥物抑活性效果一年不如一年，甚至有媒體表示，如今的“支原體大年”中有近一半以上的孩子服用阿奇霉素已經(jīng)沒有了一點效果。

       甚至對于部分輕癥患兒，醫(yī)生為避免阿奇霉素等抗生素耐藥的情況出現(xiàn)，已經(jīng)開始用抗病毒中藥治療了。

       支原體肺炎來襲，20+上市公司回應

       10月以來，“支原體肺炎”成為不少投資者向上市公司提問的話題。目前已經(jīng)有20余家A股醫(yī)藥公司作出回應，涉及疫苗、檢測試劑、治療藥品等多個領域。部分公司確認旗下有相關治療藥物，不過由于涉及處方藥，大部分公司也提醒，遵醫(yī)囑用藥或參考說明書用藥

       其中，沃森生物等疫苗企業(yè)則是被投資者問及最多的企業(yè)之一，統(tǒng)一都是：“公司管線是否涉及支原體肺炎疫苗，是否有相關管線規(guī)劃”等。

       更有投資者問遍了A+H上市疫苗企業(yè)的董秘，答案令人失望，沒有任何一家企業(yè)回應涉及相關管線？可為什么明明看似如此迫切的臨床需求、看似巨大的市場，不止全國，甚至全球都似乎沒有“支原體肺炎”的管線曝光？

       難道，支原體疫苗研發(fā)真的比“腫瘤新藥研發(fā)”還要難？

       為什么沒有肺炎支原體疫苗，研發(fā)還要多久？

       自1944年支原體被Eaton從一位原發(fā)性非典型性肺炎患者的痰標本中首次發(fā)現(xiàn)并分離之后，肺炎支原體感染（MP）就成為了一直以來社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一（20%-30%）。關于其發(fā)病機制中細胞黏附、細胞毒效應、免疫功能紊亂等基礎研究也一直延續(xù)至今，為當下MP疫苗的研發(fā)提供了前提基礎。

       但不幸的是，盡管獸用Mp減毒活疫苗和滅活疫苗在國內(nèi)外都已上市，長期使用被證明安全有效。但人用Mp疫苗目前仍處于研發(fā)早期階段，至今仍無任何商業(yè)項目有所涉獵。

       而造成支原體肺炎疫苗研發(fā)困難的主要原因主要有幾點：

       一者，支原體多種不同的亞型與血清型使得疫苗研發(fā)困難；

       二者，免疫反應復雜，涉及多個細胞免疫和體液免疫環(huán)節(jié)，開發(fā)應對全面免疫反應的疫苗尚有不少難點需要攻克；

       三者，由于支原體感染的癥狀多具有自限性，導致支原體疫苗的需求性不足，直接減少了相關的研發(fā)與推廣的動力。

       不過，就算有種種研究與市場的局限性，基礎研究領域?qū)τ谥гw疫苗的熱情卻好在依舊不減，不少研究得到了科學家的重點關注。就目前而言，MP疫苗的研發(fā)關注點主要集中在幾個重點疫苗領域，如亞單位疫苗、表位肽疫苗、DNA疫苗以及活載體疫苗等。

       全菌種疫苗

       首先，作為MP疫苗最初的研發(fā)方向，全菌種疫苗主要分為滅活疫苗與減毒活疫苗兩種，這也是目前疫苗領域最主要的兩種疫苗類型。

       MP滅活疫苗方面，其在上世界六七十年代其實就已成功進行了數(shù)個人體臨床試驗，結(jié)果顯示其對MPP（肺炎支原體肺炎）的預防率僅維持在29%～74%之間，同時肺炎和上呼吸道感染的發(fā)生率也只降低了約40％。很顯然，從有效性與保護效果來講都表現(xiàn)不佳，科學家猜測這或許是由于滅活劑改變了表面抗原的三維構象，影響疫苗的免疫原性。同時，另一方面應用滅活疫苗免疫后的志愿者在后續(xù)再次面對野生型Mp感染時，甚至出現(xiàn)了免疫激化反應（產(chǎn)生的異常強烈的免疫反應），使得Mp滅活疫苗的研發(fā)變得更加復雜。

       MP減毒活疫苗方面，雖也在研發(fā)過程中的動物實驗中取得了一定成果，但由于擔心Mp減毒株仍然殘留毒 性，存在較大的安全隱患，故一直以來都未能進入臨床試驗階段以評估其有效性。

       亞單位抗原

       隨著科學產(chǎn)業(yè)的進步，業(yè)內(nèi)也在MP全菌種疫苗之外，嘗試了諸多其他疫苗技術路線，“亞單位抗原”就是之一，其中最 具潛力的支原體疫苗靶點就有P1、P30、P116等。

       此處以P1蛋白為例，其本身即為MP的主要黏附蛋白，由MPN141基因編碼形成，可分為1型（MP1）和2型（MP2)，原則上具有不同的致病潛力，最新研究表明MP2株感染可能比MP1株感染的毒 性更強，更易引起神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病，因此有學者推測基因分型對于未來疫苗的研究或許有至關重要的作用。

       而在海外論文資料中，Drasbek等針對支原體疫苗的研究證實，P1蛋白可阻斷MP對HEp-2細胞的黏附，從而使黏附在宿主細胞上的MP微菌落數(shù)量顯著減少，從而發(fā)揮保護作用，這就為MP疫苗的研發(fā)提供了重要思路。

       此外，另外兩個亞單位抗原中，P30在相關體外實驗中也被證明可顯著減少MP在人支氣管上皮細胞的黏附率，具有減少甚至預防MP在呼吸道定植的作用。P116在MP致病過程中，則被證明具備免疫原性，可獨立于P1、P30而發(fā)揮作用。

       表位肽疫苗

       從原理上來講，表位膚疫苗是用抗原表位氨基酸序列制備的疫苗，包括合成肽疫苗、重組表位疫苗及表位核酸疫苗，是目前研制感染性疾病和惡性腫瘤疫苗的重要方向之一。

       對于在該領域的MP疫苗研發(fā)，有關研究資料顯示，通過生物信息學技術對P1CT-B細胞表位進行分析，并合成了相應的表位膚疫苗。通過皮下注射方式免疫小鼠，隨后用MP菌株進行攻毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P1CT-B表位可誘導小鼠體內(nèi)產(chǎn)生高水平的lG及l(fā)gA抗體。與對照組相比，表位膚疫苗組小鼠體內(nèi)MP定植量及炎性因子水平明顯降低。

       并且，表位肽疫苗在MP感染中具有免疫保護效果，目前已在體外水平及動物水平中獲得了成功，但尚無人體內(nèi)相關實驗數(shù)據(jù)支撐，仍需進一步深入研究。

       CARDS毒素疫苗與其他

       之后，在有關MP疫苗的研發(fā)過程中，CARDS毒素機制的發(fā)現(xiàn)，有關實驗監(jiān)測MP各感染階段的體內(nèi)抗CARDS抗體水平過程中，發(fā)現(xiàn)急性期體內(nèi)抗CARDS毒素抗體水平呈輕度升高，然而恢復期患者體內(nèi)抗CARDS毒素抗體水平顯著升高，表明CARDS毒素具有較好的免疫原性。且有報道CARDS毒素的C端區(qū)域可導相應抗體產(chǎn)生，表明CARDS疫苗有望成為支原體疫苗新的研究方向。

       而隨著新冠肺炎疫苗、肺炎球菌、腦膜炎球菌多糖等疫苗的研發(fā)成功，也為后續(xù)DNA疫苗、多糖疫苗、活載體疫苗提供了新的思路。

       結(jié) 語

       綜上所述，在目前肺炎鏈球菌疫苗無法覆蓋到肺炎支原體感染的情況下，加之間斷性大流行與重癥病例的出現(xiàn)，以及耐大環(huán)內(nèi)酯抗生素的情況愈發(fā)嚴峻，Mp感染的控制和治療明顯出現(xiàn)了更多新的挑戰(zhàn)。

       未來Mp極可能成為最普遍的非病毒 性呼吸道病原體，因此，巨大的臨床需求之下，如何快速研發(fā)出有效的人用Mp疫苗不僅成為了醫(yī)藥進步的主要方向，也是企業(yè)界避開同質(zhì)化疫苗研發(fā)的有效手段，縱然困難重重，或許仍要竭力前行。

       相信，未來不久，當病患家屬再次問出“有沒有支原體肺炎疫苗”的時候，我們可以肯定地回答“有”！