阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的datopotamab deruxtecan使疾病進展或死亡風險降低37%，中位無進展生存期較化療延長 2 個月，并且在內(nèi)分泌治療后環(huán)境中耐受性良好

       關(guān)鍵性III期臨床試驗TROPION-Breast01顯示，針對既往接受過內(nèi)分泌治療且至少一種全身系統(tǒng)性治療、無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體-2（HER2）低表達或陰性（IHC 0，IHC 1+或IHC 2 + / ISH-）乳腺癌患者，與研究者選擇的化療相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在無進展生存期（PFS）方面表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義與臨床意義的改善。

       這些結(jié)果已在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上對外發(fā)布，并被入選大會主席研討會兩篇最新研究成果發(fā)布中的第一篇（摘要 # LBA11）。

       Datopotamab deruxtecan是一款靶向TROP2的DXd抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)。

       在雙重主要終點分析中，與研究者選擇的化療相比，datopotamab deruxtecan將疾病進展或死亡的風險降低了37%（風險比 [HR] 0.63 ; 95%置信區(qū)間 [CI] 0.52-0.76; p<0.001）。datopotamab deruxtecan治療組患者的中位PFS為6.9個月，而化療組患者的中位PFS為4.9個月。研究者在各亞組中觀察到一致的PFS獲益。研究結(jié)果還顯示，datopotamab deruxtecan治療組的患者確認客觀緩解率（ORR）為36.4%，而化療組患者的ORR為22.9%。

       在總生存期（OS）主要終點上，datopotamab deruxtecan的中期結(jié)果在數(shù)值上優(yōu)于化療（HR 0.84; 95% CI 0.62-1.14）。但在此數(shù)據(jù)截止時，結(jié)果并未達到統(tǒng)計學意義。評估OS的試驗還在進行中。

       馬賽諸塞州綜合醫(yī)院癌癥中心乳腺癌研究項目負責人，哈佛醫(yī)學院醫(yī)學副教授，TROPION-Breast01試驗的研究者Aditya Bardia博士表示：“盡管內(nèi)分泌療法最初可以帶來獲益，但大多數(shù)HR陽性、HER2低表達或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者最終將經(jīng)歷疾病進展，需要額外的化療治療。在TROPION-Breast01試驗中，datopotamab deruxtecan將患者的疾病進展或死亡風險降低了三分之一以上，與治療相關(guān)的嚴重不良事件總體也少于標準化療。這些結(jié)果表明，這款藥物有潛力成為這些患者的全新標準療法，從而滿足巨大的未盡醫(yī)療需求。”

       阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負責人Susan Galbraith表示：“憑借來自TROPION-Breast01試驗的這些結(jié)果，datopotamab deruxtecan有望大幅提升HR陽性、HER2低表達或陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療預期，為這些既往接受過內(nèi)分泌療法和至少一種化療的患者群體提供一款高療效、耐受性良好的治療選擇。我們期待繼續(xù)與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通，以期盡快將這款靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物帶給符合條件的患者。”

       第一三共研發(fā)部全球負責人Ken Takeshita表示：“TROPION-Breast01試驗發(fā)布了這些具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的結(jié)果，證明datopotamab deruxtecan可以成為HR陽性、HER2低表達或陰性的晚期乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療后的潛在新標準療法。這些結(jié)果進一步驗證了第一三共的DXd抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)在TROP2等其他靶點上的可移植性。我們期待為乳腺癌患者帶來潛在治療選擇。”

       Datopotamab deruxtecan的安全性優(yōu)于化療，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。在datopotamab deruxtecan治療組和化療組中，3級或更高級別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為21%和45%。最常見的3級或更高級別的TRAE包括中性粒細胞減少（1%，31%）、口腔炎（6%，3%）、疲勞（2%，2%）和貧血（1%，2%）。在datopotamab deruxtecan治療組中，所有級別間質(zhì)性肺病（ILD）的發(fā)生率較低（3%），大多數(shù)為低級別事件。有一個5級ILD事件被獨立委員會判斷為與藥物有關(guān)。在該病例中，患者的死亡主因被治療研究者判定為疾病進展。

       TROPION-Breast01研究療效結(jié)果匯總

       CI，置信區(qū)間；CR，完全緩解；HR, 風險比；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PFS，無進展生存期；PR，部分緩解

       i 中位隨訪期為9.7個月，OS數(shù)據(jù)未成熟

       ii 根據(jù)BICR的評估

       iii ORR為（CR+PR）

       在接受內(nèi)分泌治療后，datopotamab deruxtecan治療組和化療組患者最常見的既往治療包括一種（63%，61%）至兩種（37%，38%）化療以及CDK4 / 6抑制劑（82%，78%）。2023年7月17日（數(shù)據(jù)截止日），93名患者仍在接受datopotamab deruxtecan治療，39名患者仍在接受化療。

       阿斯利康和第一三共正在開展兩項III期試驗，評估datopotamab deruxtecan治療三陰性乳腺癌（TNBC）的結(jié)果。在TROPION-Breast02中，datopotamab deruxtecan對照化療用于初治局部復發(fā)性無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，這些患者不適合接受抗PD1 / PD-L1治療。在TROPION-Breast03中，datopotamab deruxtecan聯(lián)合或不聯(lián)合durvalumab對照研究者選擇的治療，用于新輔助治療后存在殘留疾病的I-III期TNBC患者。

       關(guān)于HR陽性乳腺癌

       乳腺癌是最常見的癌癥，也是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。2020年有超過200萬人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬人因此死亡[1]。

       當腫瘤的雌激素和/或孕激素受體檢測呈陽性、且HER2 呈陰性或低表達（HER2 評分為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）時[2],[3]，乳腺癌被分類為 HR 陽性、HER2 低表達或陰性。HR 陽性、HER2 低表達或陰性乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，占診斷病例的 65% 以上[2]。

       這些患者的標準初始治療是內(nèi)分泌療法，但大多數(shù)晚期疾病患者會出現(xiàn)耐藥性，亟需其他治療選擇[4],[5]。僅30% HR 陽性、HER2 低表達或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者在診斷后預期存活超過五年[2]。

       TROP2在不同類型的實體瘤中廣泛表達，包括在HR陽性、HER2低表達或陰性的乳腺癌中[6]。TROP2 表達與乳腺癌患者的腫瘤進展加速和生存期縮短相關(guān)[6],[7]。

       關(guān)于TROPION-Breast01

       ROPION-Breast01是一項全球、隨機、多中心、開放標簽、III期試驗，評估Dato-DXd (6.0 mg/kg) 與研究者選擇的單藥化療方案(艾日布林、卡培他濱、長春瑞濱或吉西他濱)在不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 HR+/HER2低表達或陰性乳腺癌患者中的療效和安全性?；颊呒韧邮苓^至少1種全身系統(tǒng)性化療，并根據(jù)研究者的評估判定為接受內(nèi)分泌治療后疾病進展或不適合內(nèi)分泌治療。

       TROPION-Breast01的雙重主要終點是通過BICR評估的無進展生存期和總生存期。次要終點包括客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、研究者評估的PFS、疾病控制率，以及至首次后續(xù)治療的時間。

       TROPION-Breast01在亞洲、歐洲、北美、南美和非洲的研究中心入組超過700例患者。更多信息請訪問ClinicalTrials.gov.

       關(guān)于Dato-DXd

       Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種處于研究階段的TROP2靶向ADC。Dato-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計，是第一三共腫瘤研發(fā)管線中六個領(lǐng)先的ADC之一，也是阿斯利康A(chǔ)DC平臺中先進的項目之一。Dato-DXd由與札幌醫(yī)科大學合作開發(fā)的人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過基于四肽的可裂解連接物連接到一組拓撲異構(gòu)酶I抑制劑的有效載荷，即exatecan衍生物。

       名為TROPION的綜合開發(fā)項目正在全球范圍內(nèi)開展，有超過12項試驗正在評估Dato-DXd在多種TROP2靶向腫瘤中的療效和安全性，包括非小細胞肺癌、TNBC和HR陽性、HER2低表達或陰性乳腺癌。除TROPION項目之外，Dato-DXd與其他抗癌藥物相結(jié)合的多項創(chuàng)新組合療法試驗也在進行中。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷測試產(chǎn)品，以幫助識別最有可能從Dato-DXd治療中受益的患者。

       關(guān)于阿斯利康與第一三共的合作

       2019年3月，阿斯利康和第一三共達成了一項全球合作，共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗。2020年7月，阿斯利康和第一三共達成另一項全球合作，共同開發(fā)和商業(yè)化Datopotamab deruxtecan，第一三共保留其在日本的獨家權(quán)利。第一三共負責德曲妥珠單抗和Datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應。

       關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究

       隨著對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。

       阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。

       憑借德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。

       在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)持續(xù)基石藥物氟維司群和戈舍 瑞林改善預后，并旨在通過 ngSERD Camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑Capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在效果。

       PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，同時正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。

       為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估datopotamab deruxtecan單獨使用和與免疫療法durvalumab聯(lián)合使用的潛力，評估capivasertib與化療聯(lián)合使用，以及durvalumab與其他腫瘤藥物，包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯(lián)合使用的效果。

       關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

       阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領(lǐng)域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

       阿斯利康專注于具有挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。

       阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

       關(guān)于阿斯利康

       阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關(guān)注腫瘤、罕見病以及包括心血管腎 臟及代謝、呼吸及免疫在內(nèi)的生物制藥等領(lǐng)域。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。請訪問astrazeneca.com并在社交媒體上關(guān)注@AstraZeneca。

       聲明

       本文涉及未在中國獲批的產(chǎn)品或適應癥，阿斯利康不推薦任何未獲批藥品/適應癥的使用。

       References

       Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

       National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed October 2023.

       Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.

       Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.

       Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor–positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28(5):821-30.

       Goldenberg D, et al. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48): 28989-29006.

       Vidula N, et al. Trophoblast Cell Surface Antigen 2 gene (TACSTD2) expression in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2022 Aug;194(3):569-575.