2023年，默沙東和禮來(lái)等眾多MNC公布了其各家候選藥物具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中包括多款新藥，如第一款 CMV 疫苗 mRNA-1647、創(chuàng)新補(bǔ)體B 因子抑制劑(Iptacopan) 和“first-in-class”激活素信號(hào)抑制劑 Sotatercept。這些藥物目前處于不同臨床試驗(yàn)階段，較現(xiàn)階段使用的治療方法更有效。一旦這些藥物獲批，將有望為研發(fā)企業(yè)帶來(lái)可觀的收入。

       本文整理了5款極具看點(diǎn)的重磅潛在療法以及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局。

       PAH first-in-class療法

       Sotatercept將遇多名強(qiáng)敵

       Sotatercept 是一款“first-in-class”激活素信號(hào)抑制劑，與標(biāo)準(zhǔn)治療一起使用。在臨床前實(shí)驗(yàn)中它可以逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈壁和右心室的重塑，展現(xiàn)出很好的潛在優(yōu)勢(shì)。Sotatercept 是第一款獲得FDA 突破性療法認(rèn)定的肺動(dòng)脈高壓在研療法，并獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定。該藥物最初由 Acceleron Pharma 公司開發(fā)，該公司被默沙東以 115 億美元收購(gòu)。

       肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種罕見(jiàn)且危及生命的疾病，會(huì)導(dǎo)致肺部血管狹窄，導(dǎo)致右心室功能障礙。目前這種疾病的治療選擇是血管擴(kuò)張劑，例如前列環(huán)素類似物和磷酸二酯酶 5 抑制劑。

       在 3 期 STELLAR 臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，sotatercept 聯(lián)合背景治療在 24 周時(shí)使 6 分鐘步行距離 (6MWD)試驗(yàn)得到了具有臨床意義的改善,還縮短了首次發(fā)生臨床惡化事件或死亡的時(shí)間。此外，STELLAR 研究的一項(xiàng)探索性事后分析顯示，在背景治療下給予 sotatercept 24 周后，會(huì)減小右心大小。

       Sotatercept預(yù)計(jì)將于2024年在美國(guó)上市，2025年在其他國(guó)家上市。Sotatercept將面臨包括Tyvaso、Uptravi和Adempas等在內(nèi)的多款藥物競(jìng)爭(zhēng)。

       Tyvaso 由 United Therapeutics開發(fā)，于 2009 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，也是美國(guó)第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療PH-ILD的療法。2022年前三季度的收入為6.31億美元；強(qiáng)生的Uptravi于2015年作為孤兒藥獲FDA批準(zhǔn)上市，用于成人肺動(dòng)脈高壓的治療，2022年?duì)I收超過(guò)13億美元。拜耳公司開發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑Adempas是另一種用于治療PAH的藥物。該藥2022年前三季度的收入為1.81億美元。由Aerovate Therapeutics 開發(fā)的伊馬替尼吸入制劑(AV-101)有望成為該疾病的另一種疾病緩解療法。

       在美國(guó)，每個(gè) PAH 患者每年的直接醫(yī)療費(fèi)用為 10 萬(wàn)美元。據(jù)GlobalData 數(shù)據(jù)，2029年日本、西班牙、法國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、意大利、德國(guó)等7個(gè)國(guó)家的肺動(dòng)脈高壓（PAH）市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到75億美元。預(yù)計(jì) 2029 年 sotatercept 將產(chǎn)生 11.3 億美元的收入。

       AD新藥Donanemab

       與Lecanemab分庭抗禮

       Donanemab 是一種單克隆抗體，可去除大腦中的 β-淀粉樣蛋白，由禮來(lái)公司開發(fā)。在 III 期 TRAILBLAZER-ALZ 2 臨床試驗(yàn)中，Donanemab 減緩了早期阿爾茨海默病患者的臨床進(jìn)展。值得注意的是，這種藥物并不能治愈阿爾茨海默病，也不能阻止阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降，只是起到緩解作用。

       禮來(lái)已提交 FDA 全面批準(zhǔn) donanemab 的申請(qǐng)。Donanemab有望在今年年底獲得批準(zhǔn)。據(jù)GlobalData預(yù)測(cè)，到2030年，中國(guó)、法國(guó)、意大利、英國(guó)、西班牙、日本、德國(guó)和美國(guó)等8個(gè)國(guó)家的阿爾茨海默病（AD）市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到137億美元。Morningstar（晨星公司）曾預(yù)測(cè)donanemab 的年銷售額峰值可能超過(guò) 70 億美元。

       Donanemab在市場(chǎng)上的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是來(lái)自衛(wèi)材與渤健共同開發(fā)的Lecanemab。據(jù)GlobalData預(yù)測(cè)，Lecanemab 在 2023 年至 2028 年間在全球總銷售額將達(dá) 129 億美元，在美國(guó)的銷售額將達(dá) 77 億美元。

       全球銷售額有望達(dá) 68 億

       KarXT來(lái)頭不小

       KarXT（xanomeline-trospium）是由 Karuna Therapeutics 開發(fā)的一種口服毒蕈堿激動(dòng)劑，目前正在評(píng)估其治療精神分裂癥和阿爾茨海默病精神病的效果。

       精神分裂癥是一種精神疾病，其特征是出現(xiàn)幻覺(jué)、退出社交生活、妄想以及決策和記憶缺陷。它是全球造成殘疾的主要原因。抗精神病藥物不能有效治療這種疾病，并會(huì)引起代謝綜合征、體重增加和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等主要不良副作用。

       在 3 期 EMERGENT-3 臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，KarXT 使精神分裂癥患者的陽(yáng)性和陰性癥狀量表 (PANSS) 顯著降低，具有臨床意義。從第 2 周到試驗(yàn)結(jié)束，該藥物還可持續(xù)減輕癥狀。

       KarXT可能面臨 Cerevel Therapeutics 開發(fā)的 Emraclidine 的競(jìng)爭(zhēng)。 Emraclidine 是另一種針對(duì) M4 毒蕈堿受體的研究性精神分裂癥治療藥物。

       根據(jù)市場(chǎng)研究未來(lái)(MRFR)的報(bào)告，2022年精神分裂癥治療的市場(chǎng)規(guī)模為55億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增至80.6億美元。促進(jìn)該市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要因素是心理健康意識(shí)的提高、新藥開發(fā)資金的增加以及保險(xiǎn)對(duì)心理健康治療的覆蓋。如果 KarXT 獲得 FDA 批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將于 2024 年上市。據(jù)Mizuho預(yù)測(cè)，KarXT 不同適應(yīng)癥的全球收入峰值可達(dá) 68 億美元。

       潛在“first-in-class”抑制劑

       Iptacopan改變標(biāo)準(zhǔn)治療潛力無(wú)限

       Iptacopan 是一種特異性靶向補(bǔ)體因子B的潛在“first-in-class”抑制劑，該靶點(diǎn)是替代補(bǔ)體通路的關(guān)鍵蛋白，作用于 C5 末端通路的上游，是諾華的重點(diǎn)開發(fā)項(xiàng)目。

       在 III 期 APPOINT-PNH 臨床試驗(yàn)中，24 周后，iptacopan 使 92.2% 的 PNH 患者的血紅蛋白水平增加了 2 g/dL 或更多，并且 97.6% 的患者不需要輸注紅細(xì)胞。62.8% 接受該藥物治療的患者血紅蛋白水平持續(xù)保持在 12 g/dL 或更高。此外，Iptacopan 還在進(jìn)行評(píng)估其治療 IgA 腎病、C3 腎小球病和非典型溶血性尿毒癥綜合征的效果的臨床試驗(yàn)。

       基于作用機(jī)制和臨床療效的顯著優(yōu)勢(shì)，Iptacopan有望打破現(xiàn)有的治療格局，重新定義PNH治療標(biāo)準(zhǔn)。

       陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 (PNH) 是一種罕見(jiàn)的血液疾病，其中紅細(xì)胞被補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)早破壞，導(dǎo)致尿液中出現(xiàn)血紅蛋白。這種疾病可導(dǎo)致平滑肌肌張力障礙、溶血性貧血和血栓形成。全球每百萬(wàn)人中約有 38 人患有 PNH。

       FDA 已批準(zhǔn)的 PNH 治療方法包括Eculizumab、ravulizumab 和 pegcetacoplan 。Eculizumab 和 ravulizumab 是靜脈注射 C5 抑制劑，可改善 PNH 患者的生存率。Pegcetacoplan 是一種 C3 抑制劑，可供從 C5 抑制劑轉(zhuǎn)用的患者使用。Iptacopan 是優(yōu)于 Eculizumab 和 ravulizumab 的藥物，可用于接受抗 C5 治療后仍存在貧血的 PNH 患者。Iptacopan 可以防止肝 臟、脾 臟和血管中紅細(xì)胞的破壞。

       Iptacopan 可能面臨新 PNH 藥物的競(jìng)爭(zhēng)。新PNH 藥物包括 Crovalimab、BCX9930 和 Danicopan等， 目前均處于臨床試驗(yàn)階段。Crovalimab 是一種新型 C5 抑制劑，而 BCX9930 和 Danicopan 是 D 因子抑制劑。據(jù)Mizuho預(yù)測(cè)，2022年P(guān)NH的全球市場(chǎng)規(guī)模為43.1億美元。2032年將增至122.7億美元。據(jù)GlobalData預(yù)測(cè)，到 2032 年，Iptacopan 在美國(guó)的年銷售額可能達(dá)到 6.37 億美元。

       CMV頭號(hào)候選疫苗

       mRNA-1647有望率先破局

       mRNA-1647 是由 Moderna 開發(fā)的一種在研信使 RNA (mRNA) 疫苗。該疫苗由脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 中的 6 個(gè) mRNA 組成。這些 mRNA 編碼糖蛋白 B 和五聚體復(fù)合物，它們是病毒的兩種抗原。在 2 期臨床試驗(yàn)中，該疫苗在 CMV 血清陰性個(gè)體中誘導(dǎo)了抗體反應(yīng)。在 CMV 血清陽(yáng)性個(gè)體中，這種疫苗增加了抗體滴度。該疫苗在參與者中具有良好的耐受性。

       巨細(xì)胞病毒（CMV）是一種病毒感染，一旦感染余生都會(huì)潛伏在體內(nèi)。如果孕婦感染，嬰兒可能會(huì)出現(xiàn)出生缺陷和長(zhǎng)期殘疾。遺憾的是，目前還沒(méi)有針對(duì)這種病毒的可用疫苗。

       針對(duì)這種病毒的其他潛在疫苗也正在開發(fā)中。默沙東開發(fā)的V160值得重點(diǎn)關(guān)注，V160是一種復(fù)制缺陷型巨細(xì)胞病毒疫苗。在一項(xiàng) 1 期研究中，該疫苗具有良好的耐受性，并且還在 CMV 血清陰性個(gè)體中誘導(dǎo)中和抗體 (NAb) 滴度。Hookipa Pharma 開發(fā)的 HB-101 疫苗目前正在進(jìn)行 II 期臨床試驗(yàn)評(píng)估。GSK 也在開發(fā) CMV 疫苗 GSK-3993129A，目前正在 II 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

       mRNA-1647 可能是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的候選疫苗。 該疫苗的III期臨床試驗(yàn)將于2025年完成，該疫苗可能會(huì)在2027年上市。據(jù)GlobalData預(yù)測(cè)，到 2037 年，mRNA-1647 在美國(guó)的年總銷售額將達(dá)到 6.5 億美元。