抗凝藥物是預防和治療血栓的基石，目前臨床常用的藥物主要有直接口服抗凝劑（DOAC）、維生素K拮抗劑（VKA）和肝素等。盡管NOAC在有效性和安全性等方面存在諸多優(yōu)勢，然而對出血風險的擔憂限制了其長期使用。因此，近年來對于減少患者的血栓形成和出血風險的新型抗凝藥物的研發(fā)漸成熱點。
9月18日，Anthos Therapeutics宣布，由于顯著的減少出血效果，在數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議下決定提前終止Abelacimab治療房顫的II期AZALEA-TIMI 71研究。這則消息背后最大的看點還是Abelacimab頭對頭利伐沙班（Enoxaparin）提前告捷，從顯示的數(shù)據(jù)來看，Abelacimab已初見鋒芒，成為第一個顯著降低大出血的凝血因子XI抑制劑。
XI抑制劑：
具有“革命性”突破的抗凝新秀
自20世紀30年代第一個抗凝藥物肝素面世以來，抗凝藥物的研發(fā)就始終沒有中斷。傳統(tǒng)的抗凝藥物包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和華法 林(warfarin)，它們預防和治療血栓栓塞性疾病的效果已被眾多的臨床試驗所證實，因而也成為目前臨床廣泛使用的抗凝藥物。
然而，這些傳統(tǒng)藥物存在一些明顯的缺點，如：藥效學或藥動學存在不可預測性，易導致出血；需要實驗室監(jiān)測以調(diào)整劑量(如肝素、華法 林)；肝素誘導的血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥的潛在嚴重風險；非胃腸道給藥(如肝素、低分子肝素)不方便應用等。
因此，臨床一直不斷探索新可口服給藥、不受食物藥物影響、劑量固定、不需監(jiān)測、又安全有效的新型抗凝藥物。目前，新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑、 XI因子抑制劑、組織因子抑制劑以及新型維生素K拮抗劑等。
其中，在 XI因子抑制劑被發(fā)現(xiàn)之前，Xa因子(FXa)抑制劑是已上市藥物中極具代表性的一類，Xa因子處于凝血級聯(lián)反應中內(nèi)外源凝血的交匯地位，在內(nèi)源性和外源性凝血途徑中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
我們耳熟能詳?shù)腦a因子抑制劑有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班，因其靶點明確、與藥物食物相互作用小等優(yōu)點，已被廣泛應用于血栓性疾病，并且多個指南的推薦優(yōu)先級甚至高于傳統(tǒng)抗凝藥物。然而，出血不良反應（特別是老年人或腎功能不全患者）仍是Xa因子抑制劑無法克服的弊端。
為減少患者的血栓形成和出血風險，以XI因子為靶點的藥物以更高的選擇性及安全性成為研究趨勢。早期的臨床數(shù)據(jù)和動物實驗發(fā)現(xiàn)XI因子缺乏與心血管和血栓栓塞事件的風險降低有關(guān)，同時XI遺傳缺陷的患者在臨床上無自發(fā)性出血現(xiàn)象，甚至接受手術(shù)也不會明顯出血，該發(fā)現(xiàn)為尋求一種降低出血不良反應的抗凝藥物提供了新靶點。
后來的系列臨床研究進一步證實了XI抑制劑的有效性和安全性，實現(xiàn)了抗凝藥物降低潛在出血風險從零到有的突破，當下，XI因子靶向藥物的研發(fā)逐漸火熱，正帶來抗凝藥物領(lǐng)域革命性的進展。
頭對頭利伐沙班，
Abelacimab療效更勝一籌
Abelacimab是Anthos在研的一款XI抑制劑，也是一種新型、高選擇性的全人源單克隆抗體，可將凝血因子XI鎖定在非活性狀態(tài)，從而對凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa產(chǎn)生雙重抑制活性。
XI/XIa因子 (FXI/FXla) 是提高抗凝精確度的潛在靶點，因為它主要參與血栓形成，在凝血和止血中的作用小得多。抑制FXI/XIa可以防止病理性血栓形成，但在很大程度上保留了患者在出血或創(chuàng)傷時的凝血功能，因此不會顯著增加出血風險，是一種很有希望的安全抗凝策略。
在臨床試驗方面，Anthos已啟動了一項AZALEA-TIMI 71的擴展研究，旨在評估患者從利伐沙班轉(zhuǎn)換為Abelacimab后出血事件的改善情況，這也是目前為止針對XI因子抑制劑開展的規(guī)模最大、時間最長的頭對頭研究。
AZALEA-TIMI 71是一項事件驅(qū)動、隨機、陽性對照、盲法終點、平行組研究，于2021年12月完成入組，涉及美國、加拿大、歐洲和亞洲等95個全球研究中心的1287名有中度至高度卒中風險的房顫患者，中位隨訪期為21個月。
患者按照1:1:1的比例隨機分組，皮下注射Abelacimab每月一次150 mg、90mg或每日一次口服利伐沙班20 mg，結(jié)果顯示，相比于利伐沙班，Abelacimab表現(xiàn)出了降低患者的出血事件發(fā)生率的壓倒性優(yōu)勢。
值得注意的是，2022年7月，Abelacimab獲得FDA快速通道資格認定用于治療癌癥相關(guān)的血栓形成（CAT）；2022年9月，Abelacimab再次獲得FDA的快速通道資格認定，用于預防房顫患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞，短短兩個月，F(xiàn)DA的兩個快速通道資格認定印證了Abelacimab優(yōu)秀潛力。
利伐沙班是全球第一個口服直接Xa因子抑制劑，也是當下新型抗凝藥物領(lǐng)域的重要代表藥物，此次頭對頭試驗中，Abelacimab療效遠超利伐沙班，作為第一款可以有效減少大出血事件發(fā)生的凝血因子XI抑制劑，有望成為抗凝藥物領(lǐng)域的一款超級王炸產(chǎn)品。
黑石押對寶了嗎？
Anthos的Abelacimab最初是諾華手里的一款在研產(chǎn)品。2019年，資產(chǎn)管理公司黑石集團和制藥巨頭諾華合作成立Anthos，黑石向Anthos投資了2.5億美元，Anthos 取得了諾華的靶向藥MAA868 (Abelacimab) 授權(quán)，并將繼續(xù)開發(fā)該藥物，黑石掌控Abelacimab的開發(fā)權(quán)，諾華獲得少數(shù)股權(quán)。
目前全球范圍內(nèi)并沒有Ⅺ因子抗凝抑制劑獲批上市，研發(fā)中的Ⅺ因子抑制劑可分為反義寡核苷酸（ASO）、單克隆抗體、小分子、天然抑制劑以及核酸適配體等多種形式，可口服、可肌注。
那么，為什么黑石會斥資入局XI抗體抗凝劑呢？而非ASO或者小分子呢？
首先，小分子抑制劑可口服給藥，每天使用1-2次，ASOs 和抗體抑制劑則需腸外給藥，而后兩者藥效維持時間長，且不通過腎 臟代謝，適用于出血風險高的終末期腎病患者，但是ASOs需每周給藥一次，抗體抑制劑可以每月給藥一次，綜合而言，三者中，抗體抑制劑表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢,藥物反應迅速，且藥效維持時間長。
另外，相對于小分子，抗體與其他藥物相互作用的可能性更低，并且抗體從體內(nèi)的清除避免了傳統(tǒng)小分子血液稀釋劑可能面臨的腎功能不全問題，因為許多有血栓形成風險的患者年齡較大，他們往往有其他合并癥，如腎功能損害或肝 臟疾病，這些都會影響藥物的處理。
Abelacimab正是一款Ⅺ單抗抑制劑，每月一次給藥對病人和他們的照料者來說是一種額外的便利。將劑量負擔從每天一次甚至兩次減少到每月一次也會增強用藥依從性，因為尤其是對于抗凝劑來說，缺少一個劑量可能會導致患者在一段時間內(nèi)無法避免血栓并發(fā)癥的發(fā)生。
此外，Abelacimab與其他正在開發(fā)的針對同一靶點的抗凝劑不同，它具有XI/XIa因子雙重活性，能與凝血因子的非活性和活性形式結(jié)合。
因此，不管從作用機制還是用藥形式，Abelacimab都是一款值得期待的潛在新型抗凝劑，如此看來，黑石確實押對寶。
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