這兩天PD-1又上了醫(yī)藥圈的“熱搜榜”，源為百濟神州的“百澤安”引爆。
失之東隅，收之桑榆
近日，百濟神州宣布，已與諾華簽訂了終止合作協(xié)議，即諾華退還PD-1藥物替雷利珠單抗在美國、歐盟成員國等國家/地區(qū)的全球化開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。消息一出，業(yè)界嘩然，畢竟曾經(jīng)百濟神州與諾華的高調“牽手”在PD-1領域可是轟動一時。
不過，在人們還來不及思考諾華為何要放棄百澤安的時候，同日發(fā)布的另一則公告卻顯示，百澤安歐盟委員會獲批，單藥用于治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)的成人患者，同時FDA受理了百澤安的上市許可申請，用于一線治療不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性的ESCC患者。
萬眾矚目的PD-1市場，百濟神州的這波操作著實賺足了眼球，三則消息疊加，對于百濟神州可謂是喜憂參半，業(yè)界也是津津樂道，似乎一日之間，百澤安就像坐了過山車，人們擔憂諾華的離去會讓百澤安跌進谷底，然而，百澤安出海歐洲，又快速將自己拉回高位，一切源于百澤安的實力一直在線。
百澤安在海外和國內市場的研發(fā)進度都屬于國產(chǎn)PD-1的第一梯隊。截至目前，百澤安的全球臨床開發(fā)項目已在超過30個國家和地區(qū)開展21項注冊可用臨床試驗。百濟神州已宣布10項3期關鍵性研究的積極結果，這些研究涉及多種腫瘤類型和疾病階段，如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌等。
在國內，百澤安已有11項適應癥獲批，其中9項適應癥被納入國家醫(yī)保目錄，已在國內獲批的適應癥涵蓋非小細胞肺癌、肝細胞癌、鼻咽癌、膀胱轉移性惡性腫瘤等。此外，百澤安的一線肝細胞癌適應癥有望今年在國內獲批上市，根據(jù)藥監(jiān)局官網(wǎng)，目前已進入在審評審批狀態(tài)。
銷售方面，自上市以來，百澤安在國內的銷售表現(xiàn)強勁。2023年上半年，百澤安在中國的銷售額總計18.36億元，同比增長46.76%，成為了2023H1國內PD-1銷售TOP1。
百澤安的優(yōu)秀正是其接受大風大浪洗禮的底氣，諾華的退出，倒不至于讓百澤安元氣大傷。
和平分手，各自安好
根據(jù)公告，此次與諾華的終止協(xié)議不會影響百濟神州瑞士前期已從諾華收到的6.5億美元的現(xiàn)金首付款。百濟神州同意繼續(xù)為諾華提供替雷利珠單抗的臨床試驗用藥，以支持其臨床試驗的開展。諾華將向百濟神州提供過渡服務以確保替雷利珠單抗開發(fā)和商業(yè)化計劃中的關鍵事項順利推進，包括對生產(chǎn)、藥政申報、藥品安全和臨床事項的支持。
對于百澤安，不管是諾華主動退出還是百濟有意收回，這場較為“和平”的分手，似乎百濟早已做好心里建設，因為這并不是二者第一次“分手”。就在今年7月，諾華宣布終止與百濟神州的TIGIT單抗的ociperlimab（歐司珀利單抗）選擇權協(xié)議，隨后，百濟神州的瑞士子公司獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗的全球權利。
2021年諾華從百濟神州手里獲得百澤安和ociperlimab這兩款單抗的海外權益，并支付了總共將近10億美元的首付款，如今僅兩年時間，全部“中途夭折”，對于諾華而言，終止與百濟神州的這兩項合作為之付出了不小的代價，畢竟首付款是不退的，諾華為何要“忍痛”棄子？
其實，諾華的選擇更多還是出于市場原因和自身的管線戰(zhàn)略調整。在諾華7月放棄歐司珀利單抗單抗的時候，很多人就已預見百澤安的結局，因為，TIGIT與PD-1的組合被認為在提高藥效的同時，還有望降低毒副作用，產(chǎn)生“1+1>2”的效果。但嚴格意義上來講，從時間線上并不能說導致PD-1合作終止是因為TIGIT（因為當初百濟神州與諾華就PD-1的合作要遠早于TIGIT）。
近兩年，諾華在財報中已經(jīng)多次提到要聚焦自己的核心業(yè)務，砍掉不必要的管線，實體瘤管線數(shù)量占比從2021年將近50%銳減到如今僅20%多，單2023Q1，諾華就削減了10%非核心管線，當下的腫瘤管線比較單薄。
另外，自2021年1月簽署協(xié)議以來，PD-1抑制劑的市場格局已發(fā)生重大變化，市場競爭異常激烈，而且，據(jù)統(tǒng)計，全球近90%市場份額被默沙東，BMS，阿斯利康和羅氏四家企業(yè)壟斷，因此諾華迫于潛在的市場競爭壓力，放棄百澤安并不讓人意外。
另一方面，對于百濟神州而言，百澤安已經(jīng)在歐洲獲批，在美國，二線食管癌也在審查當中，并且美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)來中國做了GMP核查，意味著百澤安在美國也接近獲批。
諾華退出也意味著百濟神州要搭建自己的商業(yè)化團隊，在全球進行商業(yè)化銷售，市場擔憂的正是百濟神州接下來即將面臨海外商業(yè)化挑戰(zhàn)。
不過百濟神州表示，后期歐洲及美國市場的商業(yè)化自己能做，因為百濟神州目前在海外主要國家已經(jīng)有銷售團隊，已有團隊雖然是血液瘤團隊，但所有基礎設施和組織框架都是完備的，包括市場準入、政府事務、醫(yī)保、商業(yè)保險這些團隊。所以百濟接下來做PD-1的商業(yè)化，實際上就是加人的問題，其他的沒有障礙，不需要完全建一個新的團隊，以前百濟拿的是PD-1海外銷售百分比，現(xiàn)在可以獲得全部的收入，對業(yè)績來說反而是一個推動力。
此外，沒有諾華的幫襯，百澤安后續(xù)的全球化注冊過程百濟也能自己推進，不需要和諾華進一步商量，百濟神州會更加快速、高效地開發(fā)百澤安。
如此看來，這場和平的分手，雙方都各自安好。
PD-1出海一直是“勇者”的游戲
在過去兩年，PD-1抑制劑已成為最卷的賽道之一，眾多藥企蜂擁涌入，在競爭異常激烈的賽道，不少企業(yè)出海企圖在海外市場探索更多可能，誠如恒瑞醫(yī)藥、信達生物、百濟神州、君實生物等都紛紛踏上了出海之路。但對于多數(shù)藥企而言，“出海”并不容易，甚至是挑戰(zhàn)大于機遇的一場“豪賭”。
今年以來，除百濟神州的百澤安和ociperlimab被諾華“退貨”，還有多款創(chuàng)新藥的“出海”合作被終止，某種程度上是一種不退首付款的“退貨”，比如，諾誠健華的核心產(chǎn)品奧布替尼被渤健“退貨”，加科思的核心產(chǎn)品SHP2抑制劑被艾伯維“退貨”。
回歸PD-1賽道，百澤安也不是第一款遭到海外大廠“退貨”的國產(chǎn)PD-1藥物。在此之前，信達生物、基石藥業(yè)都曾有過相似遭遇。2022年2月，信達生物的信迪利單抗遭到合作方禮來的退回；今年5月，基石藥業(yè)的PD-L1藥物舒格利單抗，同樣被海外合作方EQRx舍棄。
可見創(chuàng)新藥借船出海風險很高，且不可把控，而自主出海更是步履維艱，很多企業(yè)自主出海第一步便是獲得FDA的認可，但是這些年，被但是FDA拒之門外的中國創(chuàng)新藥不在少數(shù)，例如和黃醫(yī)藥的索凡替尼、信達的信迪利單抗等，這些挑戰(zhàn)對試圖出海的企業(yè)來講，都是需要預見并經(jīng)歷。所以，百澤安出海歐洲，并且美國市場也獲批在即，確實難能可貴。
至2023年，全球范圍內獲批上市的PD-1/PD-L1藥物超過20款，其中在中國獲批上市的已有10余款，整個PD-1全球市場規(guī)模還是非常大，全球大約是500億美元。
雖然全球市場90%被四大巨頭壟斷，但是對百濟神州而言，500億美元的1%就是5億美元，如果2%的話，就是10億美元，這個市場容量對于百濟神州來說，機遇非常大，相比于四巨頭，就算百澤安在歐洲市場及美國市場百澤安只能分得一小杯羹，哪怕只能搶占1%的市場份額也能給百濟帶來相當可觀的商業(yè)化收益。
百澤安在歐洲市場勝算多大暫未可知，但無論如何，百濟神州當之無愧的PD-1的勇者。
結 語
此次百澤安成功拿到歐洲入場券，成為第一個自主出海的國產(chǎn)PD-1，以及即將登錄美國市場，都證明了百澤安內功強大，雖然諾華給百澤安關上了一道門，但是百濟神州又為百澤安多開了一扇窗，百澤安未來可期。
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