同質(zhì)化是當(dāng)下藥企不得不面臨的挑戰(zhàn)，打造差異化優(yōu)勢(shì)已經(jīng)成為重要課題。

       差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的建立，不僅考驗(yàn)藥企是否具備差異化選取項(xiàng)目的前瞻性戰(zhàn)略目光，還考驗(yàn)臨床試驗(yàn)推進(jìn)的質(zhì)量和效率。

       本文將從多個(gè)角度出發(fā)，分析創(chuàng)新藥企是如何構(gòu)筑差異化優(yōu)勢(shì)以及帶來(lái)的啟示。

       啟示一

       同一靶點(diǎn)的不同差異化策略

       在各個(gè)熱門靶點(diǎn)中，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)最為顯著的莫過于PD-1/PD-L1。

       截至2023年上半年，國(guó)內(nèi)已有15款PD-1/PD-L1產(chǎn)品獲批上市，其中以具備廣譜高效抗癌效果的PD-1產(chǎn)品居多，在研管線數(shù)量更是不計(jì)其數(shù)。

       盡管市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，但“全球藥王”K藥的商業(yè)化成功，證明了針對(duì)同一靶點(diǎn)采取不同差異化策略的可行性，即通過搶占大適應(yīng)癥、廣泛布局新適應(yīng)癥、開展聯(lián)合用藥等方式持續(xù)延長(zhǎng)PD-1的生命周期。

       基于此，國(guó)產(chǎn)藥企一直在不斷拓展PD-1/PD-L1單抗的新適應(yīng)癥（如小細(xì)胞肺癌、圍手術(shù)期），或者開發(fā)聯(lián)合療法（PD-1聯(lián)用化療、“PD-1+ADC”聯(lián)合療法）等。

       例如，O藥、K藥都沒能拿下的小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，被復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗（H藥）捷足先登了。

       2023年1月，H藥聯(lián)合化療一線治療既往未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者獲NMPA批準(zhǔn)上市，成為全球第一個(gè)在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域取得突破的PD-1單抗，高達(dá)15.4個(gè)月的中位OS刷新了一線小細(xì)胞肺癌總生存期紀(jì)錄，并于上半年實(shí)現(xiàn)銷售收入5.563億元。

       百濟(jì)神州緊隨其后，替雷利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類化療用于一線治療ES-SCLC患者的新適應(yīng)癥上市許可申請(qǐng)于2023年10月17日獲NMPA受理。目前，替雷利珠單抗已在國(guó)內(nèi)獲批11項(xiàng)適應(yīng)癥。

       另外，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批9個(gè)適應(yīng)癥，為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。

       聯(lián)合療法方面，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”組合）一線治療晚期肝細(xì)胞癌的適應(yīng)癥于2023年1月在中國(guó)獲批，是中國(guó) 第一個(gè)獲批用于治療晚期肝細(xì)胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合，高達(dá)22.1個(gè)月的中位OS更是刷新了晚期肝癌一線治療總生存期紀(jì)錄，不僅獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定，還實(shí)現(xiàn)了超6億美元的授權(quán)出海。

       在圍手術(shù)期適應(yīng)癥方面，海外藥企已經(jīng)有PD-1/PD-L1獲批多項(xiàng)圍手術(shù)期適應(yīng)癥，目前尚無(wú)國(guó)產(chǎn)藥物獲批該類適應(yīng)癥，但君實(shí)、信達(dá)和康方生物等已在開展多項(xiàng)III期臨床，涉及非細(xì)胞癌輔助、非小細(xì)胞肺癌新輔助和食管鱗癌新輔助等適應(yīng)癥。

       此外，君實(shí)、復(fù)宏漢霖和樂普生物等也在開展PD-1/PD-L1聯(lián)合ADC藥物的臨床試驗(yàn)，其中君實(shí)的特瑞普利單抗聯(lián)用榮昌生物的HER2 ADC維迪西妥單抗治療尿路上皮癌，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。

       值得一提的是，在HER2 ADC領(lǐng)域中，維迪西妥單抗率先獲批尿路上皮癌，而不是扎堆于HER2陽(yáng)性乳腺癌，也是差異化策略之舉。

       另外，在PROTAC（靶向蛋白降解劑）領(lǐng)域，許多靶向AR的PROTAC多集中在市場(chǎng)空間更大的前列腺癌，而開拓藥業(yè)GT20029針對(duì)的適應(yīng)癥卻為差異化且具備自身特色優(yōu)勢(shì)的雄激素性脫發(fā)、痤瘡領(lǐng)域。

       啟示二

       同一藥物類型不同靶點(diǎn)的差異化

       自身免疫領(lǐng)域是僅次于腫瘤大市場(chǎng)的賽道，在歷年全球暢銷藥品TOP10榜單中經(jīng)常占據(jù)重要席位。

       當(dāng)前自免相關(guān)藥物開發(fā)的熱點(diǎn)，主要圍繞銀屑病、特應(yīng)性皮炎、強(qiáng)直性脊柱炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。但實(shí)際上，目前已發(fā)現(xiàn)的自免疾病與過敏性疾病約有160種，臨床仍存在大量未被滿足的患者需求。

       從藥物類型看，治療自免疾病的生物藥主要分為TNF抑制劑和IL抑制劑。由于TNF-α抑制劑領(lǐng)域誕生了年銷售額超200億美元的“全球藥王”阿達(dá)木單抗（修美樂），加之專利到期后，全球藥企瘋狂涌入生物類似藥的研發(fā)，競(jìng)爭(zhēng)激烈程度可想而知。

       截至目前，國(guó)內(nèi)已有7款阿達(dá)木單抗類似藥獲批上市，涉及百奧泰、復(fù)宏漢霖和神州細(xì)胞等，此外還有79款產(chǎn)品處于II期臨床及以后的開發(fā)階段。而且，大多數(shù)國(guó)產(chǎn)藥物已經(jīng)獲批了跟阿修美樂同樣的適應(yīng)癥，后續(xù)藥物想在TNF-α領(lǐng)域做出差異化，難度非常大。

       另外，自免領(lǐng)域相關(guān)的重要靶點(diǎn)，還包括IL抑制劑類（如IL-4、IL-17、IL-23等白細(xì)胞介素種類），以及IgE、CD20、整合素家族等。

       具體來(lái)看，目前國(guó)產(chǎn)藥企布局的IL抑制劑藥物類型，主要為IL-17和IL-23，兩者均已有4款藥物獲批上市。尤其是IL-17領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的管線至少已超過10款，其中智翔金泰、恒瑞醫(yī)藥已申報(bào)上市，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。

       不過，也有部分藥企在IL抑制劑領(lǐng)域布局了差異化管線。

       例如，康諾亞前瞻性的布局了IL-4Rα靶向藥物CM310。在這一領(lǐng)域，目前全球僅有賽諾菲的度普利尤單抗獲批上市，在國(guó)內(nèi)已獲批特應(yīng)性皮炎。

       從研發(fā)進(jìn)度看，康諾亞CM310是中國(guó)進(jìn)度最快的，其中針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴有鼻息肉、過敏性鼻炎、中重度哮喘等4個(gè)大適應(yīng)癥的臨床研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床，先發(fā)優(yōu)勢(shì)顯著，并預(yù)計(jì)于2023年向CDE遞交中重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。

       除此以外，還有不少藥企針對(duì)同一藥物類型采取不同靶點(diǎn)的差異化布局策略。

       例如，在腫瘤治療中，不僅僅只有PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，還有CD家族、BCMA、PSMA等過繼性細(xì)胞免疫治療。其中，已經(jīng)有越來(lái)越多的免疫檢查點(diǎn)分子被發(fā)現(xiàn)，包括CTLA-4、TIGIT、LAG-3和B7-H3等都是全球有競(jìng)爭(zhēng)力的差異化靶點(diǎn)，也是布局差異化管線的新思路。

       在ADC藥物類型中，除了已經(jīng)同質(zhì)化嚴(yán)重的HER2 ADC以外，TROP2 ADC、HER3 ADC、B7-H4 ADC等差異化管線也在不斷萌芽。

       啟示三

       疾病領(lǐng)域、技術(shù)的差異化

       除了上述兩種差異化策略以外，還有些藥企選擇避開大熱門的腫瘤領(lǐng)域，集中押注其他同樣具備市場(chǎng)前景的疾病領(lǐng)域。

       例如，三生國(guó)健2023年4月將抗腫瘤項(xiàng)目和抗CD20單抗全部剝離給沈陽(yáng)三生，實(shí)現(xiàn)了專注自身免疫賽道的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，并布局了5款研發(fā)進(jìn)度居于國(guó)內(nèi)前列的在研自免產(chǎn)品，涉及IL-17A、IL-5、IL-4R、IL-1β和IL-33等自免疾病相關(guān)的重要靶點(diǎn)。

       北?？党芍饕獙Ｗ⒂诤币姴☆I(lǐng)域，目前擁有14個(gè)具有可觀市場(chǎng)潛力的藥物資產(chǎn)組合，其中包括3種已獲批上市產(chǎn)品和11個(gè)在研藥物，均針對(duì)一些較普遍的罕見疾病和罕見腫瘤適應(yīng)癥。

       盡管股價(jià)表現(xiàn)不是特別理想，但近年來(lái)北?？党傻臓I(yíng)業(yè)收入保持快速上升態(tài)勢(shì)，2019-2022年分別實(shí)現(xiàn)總營(yíng)收為146.9萬(wàn)元、1203.2萬(wàn)元、3116.1萬(wàn)元和7897.2萬(wàn)元。

       技術(shù)的差異化，在ADC領(lǐng)域最能體現(xiàn)。

       此前，ADC藥物類型為單克隆抗體、連接子和小分子細(xì)胞毒素的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)而形成的單抗ADC，但為了進(jìn)一步提升療效，雙抗ADC應(yīng)運(yùn)而生。

       雙抗ADC相比單抗ADC的優(yōu)勢(shì)在于，不僅增強(qiáng)了殺傷效果、降低脫靶等引起的副作用，還能夠克服耐藥性、增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力。但要研發(fā)雙抗ADC，必然需要技術(shù)平臺(tái)的支持。

       在這方面，康寧杰瑞基于差異化定位，利用特有的糖基定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)開發(fā)了新型靶向HER2雙表位的ADC藥物JSKN003，采用KN026（HER2雙抗）作為彈頭，靶向HER2的兩個(gè)不同表位，毒素為定點(diǎn)偶聯(lián)，DAR=3-4。

       JSKN003相比同類藥物具有更強(qiáng)的內(nèi)吞活性和旁觀者效應(yīng)以及更好的血清穩(wěn)定性，有效地?cái)U(kuò)大了治療窗。在HER2高表達(dá)和低表達(dá)細(xì)胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。目前，JSKN003正在澳大利亞和中國(guó)開展多項(xiàng)臨床研究，針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌適應(yīng)癥已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入III期臨床階段。

       四.結(jié)語(yǔ)

       在同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈的時(shí)代，差異化優(yōu)勢(shì)是取得市場(chǎng)領(lǐng)先地位的關(guān)鍵。

       但正如開頭所言，差異化優(yōu)勢(shì)的建立，不僅考驗(yàn)藥企是否具備差異化選取項(xiàng)目的前瞻性戰(zhàn)略目光，還考驗(yàn)臨床試驗(yàn)推進(jìn)的質(zhì)量和效率。

       “質(zhì)量”，看的是臨床試驗(yàn)的可靠性和準(zhǔn)確性；“效率”，看的是臨床試驗(yàn)的推進(jìn)速度。兩者都是決定新藥研發(fā)能否成功的關(guān)鍵因素。

       但與此同時(shí)，藥企在打造出差異化優(yōu)勢(shì)之后，還得建立獨(dú)特的銷售渠道，真正讓新藥獲得商業(yè)化變現(xiàn)、貢獻(xiàn)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)。