云頂新耀（HKEX 1952.HK）合作伙伴 Calliditas Therapeutics AB （納斯達(dá)克股票代碼：CALT，納斯達(dá)克斯德哥爾摩股票代碼：CALTX）（以下簡稱"Calliditas"）在日本東京舉行的第 17 屆 IgA 腎病國際研討會(huì)上，以海報(bào)和口頭報(bào)告形式公布了 耐賦康® 3 期 NefIgArd 研究的生物標(biāo)記物和亞組分析數(shù)據(jù)。

       云頂新耀首席執(zhí)行官羅永慶表示：" NefIgArd 3 期研究的生物標(biāo)記物和患者亞組分析進(jìn)一步證實(shí)了耐賦康®通過腸道黏膜免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來作用于IgA腎病的發(fā)病源頭，實(shí)現(xiàn)對因治療以達(dá)到延緩腎功能衰退的療效，并在亞洲人群中顯示了非常積極的結(jié)果。中國參與了NefIgArd 3期研究，云頂新耀計(jì)劃將在未來的學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)布耐賦康®在中國亞組人群的臨床療效和安全性。由于亞洲 IgA腎病患病率遠(yuǎn)高于世界其他地區(qū)，我們期待能盡快將這款疾病首 創(chuàng)，能針對疾病源頭、改變疾病進(jìn)展的治療方案帶給中國和更多亞洲患者，以滿足迫切的臨床需求。"

       NefIgArd是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗(yàn)，在目前包括優(yōu)化RAS抑制劑在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)支持治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服耐賦康®（16 mg/d）或安慰劑治療。NefIgArd研究分為A、B兩部分：A部分包括9個(gè)月治療期和3個(gè)月停藥隨訪期；B部分則包括再延續(xù)12個(gè)月的停藥隨訪期。缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）是導(dǎo)致IgA腎病的關(guān)鍵因素，越來越多的證據(jù)支持腸道黏膜相關(guān)淋巴組織（GALT）是Gd-IgA1的主要來源。作為GALT中IgA合成的關(guān)鍵細(xì)胞因子，B細(xì)胞活化因子（BAFF）、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）與特定的細(xì)胞表面受體BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）等相結(jié)合發(fā)揮作用。因此缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）、循環(huán)IgA免疫復(fù)合物（IgA-IC）、B細(xì)胞活化因子（BAFF）、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）及可溶性BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）等作為參與IgA腎病發(fā)病的重要指標(biāo)。

       含有 IgA 的免疫復(fù)合物 (IgA-IC)已被證明會(huì)在腎組織中積聚，從而引發(fā)腎小球炎癥。在3期研究A部分，共有160例患者測定了血清IgA-IC水平。結(jié)果顯示，耐賦康®治療組在治療3個(gè)月（P=0.0055）、6個(gè)月（P=0.047）和9個(gè)月（P=0.0169）時(shí)，血清IgA-IC水平較安慰劑組表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著下降。結(jié)合之前發(fā)表的3期研究A部分中降低循環(huán)中Gd-IgA1水平的結(jié)果（34%），進(jìn)一步支持耐賦康®可針對IgA腎病的發(fā)病機(jī)制來改善疾病進(jìn)展。

       對參加 3 期 NefIgArd 臨床研究 A 部分的 160 名患者還進(jìn)行了額外分析，以評估已知調(diào)節(jié)腸道黏膜相關(guān)淋巴組織 (GALT) 中的 BAFF、APRIL 和 可溶性BCMA 這三種關(guān)鍵細(xì)胞因子的水平。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，耐賦康®治療第 3個(gè)月、6個(gè)月 和 9 個(gè)月均檢測到了BAFF 水平的下降。 耐賦康®治療第3 個(gè)月和 6 個(gè)月檢測到APRIL 水平的顯著降低，同時(shí)也檢測到可溶性BCMA 水平在第 6 個(gè)月時(shí)降低。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持耐賦康®是靶向IgA腎病源頭的對因治療藥物，并強(qiáng)化了腸-腎軸在 IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的核心作用。

       耐賦康®可顯著降低循環(huán)中Gd-IgA1及IgA免疫復(fù)合物的水平，而這些變化與趨化因子和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)模式改變相關(guān)。NefIGard研究 A部分結(jié)果顯示，與安慰劑相比，耐賦康® 16 mg/d治療可顯著降低CXCL5水平（3個(gè)月P=0.009，6個(gè)月P=0.001，9個(gè)月P=0.0128）和CCL13水平（3個(gè)月P=0.022，6個(gè)月P=0.0004，9個(gè)月P=0.04）；同時(shí)增加CCL11水平（3個(gè)月P=0.003，6個(gè)月P=0.0037，9個(gè)月P=0.0004）。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持耐賦康®通過腸道黏膜免疫調(diào)節(jié)機(jī)制作用于IgA腎病的發(fā)病源頭，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)下游更多細(xì)胞因子、趨化因子，延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。

       NefIgArd 3 期研究的完整結(jié)果已于今年8月發(fā)表在全球頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》。該數(shù)據(jù)顯示，在兩年研究期間，與安慰劑相比，耐賦康®在 eGFR (估算腎小球?yàn)V過率) 上顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和有臨床意義的獲益。兩年研究期結(jié)束時(shí)，耐賦康®治療組eGFR自基線下降6.11 ml/min/1.73m2，而安慰劑組自基線下降12.00 ml/min/1.73m2，對應(yīng)于兩年eGFR 總斜率的組間差異為每年2.95 mL/min/1.73m2 (p<0·0001)。耐賦康® 治療組還觀察到持久的UPCR（尿蛋白與肌酐比）下降作用，在治療期結(jié)束后的15 個(gè)月的停藥隨訪期間依然保持持久的治療效果。在15個(gè)月的停藥隨訪期，耐賦康®治療組的UPCR下降幅度在30% 以上，其間在第12個(gè)月時(shí)（停藥后第3個(gè)月）觀察到UPCR 下降 50% 以上。同時(shí)還觀察到具有臨床意義的鏡下血尿患者比例顯著下降。耐賦康®治療組鏡下血尿的患者比例從基線的66.5%降至40.5%，而安慰劑組僅從基線的67.8%降至61.2%。鏡下血尿患者比例在兩組間的比值比為0.4（OR[95% CI]：0.4 [0.2-0.6], p=0.0001），即鏡下血尿風(fēng)險(xiǎn)減少60%。

       本次發(fā)布的NefIgArd研究（n=364 病人)的完整2年數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析了亞洲人（n=83）或白人（n=275）血統(tǒng)對 耐賦康® 治療反應(yīng)的潛在差異。結(jié)果表明，與安慰劑相比，無論亞洲人還是白種人，耐賦康®治療9個(gè)月均可顯著持續(xù)延緩 eGFR下降，保護(hù)腎功能，并帶來持久的蛋白尿下降和減少鏡下血尿風(fēng)險(xiǎn)。

       耐賦康®已相繼在美國和歐盟獲批上市，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 已接受合作伙伴 Calliditas Therapeutics AB提交的耐賦康®治療 IgA 腎病的補(bǔ)充新藥上市申請 (sNDA) 并授予優(yōu)先審評，預(yù)計(jì)將于2023 年 12月20日前做出審評決定。此外，耐賦康®新藥上市許可申請已被中國國家藥品監(jiān)督管理局納入突破性治療藥物程序，并授予優(yōu)先審評資格，預(yù)計(jì)將于今年下半年獲得批準(zhǔn)。自2023年4月起，耐賦康®已通過早期準(zhǔn)入項(xiàng)目在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院應(yīng)用于臨床使用。

       關(guān)于耐賦康®（Nefecon®）

       耐賦康® (Nefecon®)是口服靶向布地奈德遲釋膠囊，作為全球唯一對因治療IgA腎病的治療藥物，是靶向腸道的黏膜免疫調(diào)節(jié)劑，能減少50%腎功能下降，將疾病進(jìn)展至透析或腎移植的時(shí)間延緩了10年以上。布地奈德是一種具有強(qiáng)糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的糖皮質(zhì)激素，首過代謝程度達(dá)90%，具有良好的安全性。耐賦康®專為IgA腎病患者研制，遲釋膠囊含布地奈德4mg，通過特殊的制作工藝，將布地奈德靶向釋放于回腸末端的黏膜B細(xì)胞（包括派爾集合淋巴結(jié)），膠囊溶解后，三層包衣微丸持續(xù)穩(wěn)定釋放布地奈德，高濃度覆蓋整個(gè)靶區(qū)域，從而減少誘發(fā)IgA腎病的半乳糖缺陷的IgA1抗體（Gd-IgA1）產(chǎn)生，進(jìn)而干預(yù)發(fā)病機(jī)制上游階段，達(dá)到治療IgA腎病的作用。2019 年 6 月，云頂新耀與 Calliditas 簽訂獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，獲得在大中華地區(qū)和新加坡開發(fā)以及商業(yè)化耐賦康®的權(quán)利。該協(xié)議于 2022 年 3 月擴(kuò)展，將韓國納入云頂新耀的授權(quán)許可范圍。