10月11日，美股生物技術(shù)臨床階段腫瘤公司Tempest Therapeutics宣布了一項(xiàng)全球第Ib/II期臨床研究的最新結(jié)果，研究數(shù)據(jù)顯示其在研藥物TPST-1120在與Tecentriq（阿替利珠單抗）和Avastin（貝伐珠單抗）聯(lián)合治療時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)治療Tecentriq+Avastin相比，在多個(gè)研究終點(diǎn)上表現(xiàn)卓越，療效有了顯著提升。盡管該研究的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）數(shù)據(jù)還未成熟，但已經(jīng)表現(xiàn)出了獲益趨勢(shì)。

       消息一出，Tempest Therapeutics當(dāng)天股價(jià)飆漲3972.53%，股價(jià)從0.24美元漲到9.77美元，市值達(dá)到1.3億美元。但是第二天，Tempest Therapeutics卻迎來(lái)股價(jià)腰斬，收盤(pán)價(jià)僅剩下前一日股價(jià)的40%。

       舉步維艱的Tempest Therapeutics

       Tempest Therapeutics成立于2011年，是一家臨床階段腫瘤公司，致力于將腫瘤靶向和免疫介導(dǎo)機(jī)制結(jié)合起來(lái)開(kāi)發(fā)小分子，來(lái)開(kāi)發(fā)新型抗癌口服療法。不過(guò)苦于一直沒(méi)有優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，Tempest一直舉步維艱，2021年時(shí)，公司賬上現(xiàn)金一度只有百萬(wàn)美元。

       TPST-1120

       TPST-1120是Tempest的核心產(chǎn)品之一，這是一種口服、選擇性PPARα（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α）小分子拮抗劑，它可以精準(zhǔn)作用于PPAR靶點(diǎn)的α亞型受體，安全性更高。PPARα是一種調(diào)節(jié)脂肪酸氧化(FAO)和炎癥的轉(zhuǎn)錄因子，在許多癌癥中均有顯著表達(dá)。TPST-1120既可以直接殺死依賴于FAO代謝途徑的腫瘤細(xì)胞，也可以利用患者的免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞。

       在全球隨機(jī)Ib/II期臨床試驗(yàn)中，比較了TPST-1120聯(lián)合Tecentriq和Avastin（三聯(lián)組）與Tecentriq+Avastin（標(biāo)準(zhǔn)治療組，T+A）在無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌（uHCC）患者的一線治療中的療效。今年4月公布的初步結(jié)果顯示，TPST-1120三聯(lián)組在客觀緩解率（ORR）上有顯著改善，并展現(xiàn)出良好的安全性。

       此次公布的最新數(shù)據(jù)驗(yàn)證了4月份的積極結(jié)果，另外在三聯(lián)組中，uHCC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)治療組的uHCC患者中位PFS為4.3個(gè)月。以此估算，患者的無(wú)病生存時(shí)長(zhǎng)提高了60%以上。

       TPST-1495

       Tempest的另一款核心藥物是TPST-1495，這是一種新型、高選擇性的EP2-EP4雙拮抗劑。前列腺素E2（PGE2）由腫瘤和基質(zhì)產(chǎn)生，驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)是TME（腫瘤微環(huán)境）中有效的免疫抑制因子。E-前列腺素受體（包括EP1、EP2、EP3和EP4四種成員）是TME中前列腺素信號(hào)傳導(dǎo)的主要介質(zhì)。研究顯示通過(guò)阻斷EP2和EP4，是消除前列腺素驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)和免疫抑制的最有效策略。

       目前TPST-1495處于I期臨床研究中，具體療效等待驗(yàn)證。

       在公布TPST-1120臨床結(jié)果的同時(shí)，Tempest還宣布了一項(xiàng)針對(duì)股東權(quán)益的“毒丸計(jì)劃”，即只有在外部實(shí)體提出收購(gòu)該司10%或更高比例已發(fā)行普通股時(shí)，股東才有權(quán)行使。該“毒丸計(jì)劃”是為了應(yīng)對(duì)潛在的收購(gòu)?fù){。

       本來(lái)寄希望于TPST-1120翻身的Tempest剛迎來(lái)股價(jià)暴漲，第二天就差點(diǎn)打回原形，Tempest何時(shí)能迎來(lái)“拐點(diǎn)”，還需更多臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。那么，業(yè)界關(guān)心的肝癌聯(lián)合療法研究進(jìn)展到哪一步了？

       晚期肝癌聯(lián)合療法研究進(jìn)展

       在我國(guó)，原發(fā)性肝癌是第4位常見(jiàn)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人們的生命和健康。根據(jù)世衛(wèi)組織2020年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，中國(guó)每年新發(fā)肝癌超過(guò)41萬(wàn)例，因肝癌死亡超過(guò)39萬(wàn)例，分別占全球的45%和47%。預(yù)計(jì)到2040年時(shí)，全球肝癌發(fā)病和死亡數(shù)將較2020年再上升55%。

       肝癌起病隱匿、缺乏靈敏的早期篩查手段，因此肝癌的早期診斷較為困難，這為治療帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。在2008~2020年這段時(shí)間，以索拉非尼、侖伐替尼為代表的抗血管生成藥物作為主流治療方案，但中位生存期僅一年左右。為了延長(zhǎng)生存期，近年來(lái)系統(tǒng)抗腫瘤治療在晚期肝癌的治療過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其中免疫聯(lián)合治療迅速發(fā)展。

       羅氏T+A開(kāi)啟肝癌免疫聯(lián)合治療時(shí)代

       2020年5月，羅氏的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗，與抗血管生成藥物貝伐珠單抗（T+A方案）聯(lián)用，獲得FDA批準(zhǔn)，用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的不可切除HCC患者，是全球第一個(gè)獲批的肝癌免疫聯(lián)合療法，堪稱肝癌治療的里程碑。2020年10月，NMPA也批準(zhǔn)這一組合療法上市。

       這兩種藥物的聯(lián)用是建立在阿替利珠單抗和貝伐珠單抗優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)基礎(chǔ)上的。由于HCC免疫微環(huán)境對(duì)免疫治療有明顯的抑制性，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）等免疫抑制性細(xì)胞極大限制了抗腫瘤免疫反應(yīng)。貝伐珠單抗通過(guò)靶向VEGF通路，進(jìn)而解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，同時(shí)使血管正?；纳平o藥效果，起到與免疫治療協(xié)同增效的作用。

       在IMbrave150研究中，HCC患者12個(gè)月生存率數(shù)據(jù)：T+A組患者12個(gè)月生存率達(dá)到67.2%，突破了晚期肝癌一線治療多年來(lái)的生存期瓶頸。在194例中國(guó)患者中，亞組數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)患者OS的風(fēng)險(xiǎn)比值（HR）為0.44，低于研究的全球總?cè)巳海∣S HR=0.58），也就是說(shuō)T+A方案治療中國(guó)患者療效更好。

       T+A療法是第一個(gè)證明能夠有效延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期的免疫聯(lián)合治療方案，開(kāi)啟了肝癌免疫聯(lián)合治療時(shí)代。在國(guó)內(nèi)獲批之前，T+A方案就已先后在NCCN、ESMO及中國(guó)CSCO三大權(quán)威指南更新中，得到了一線治療的最 高級(jí)別推薦。

       信達(dá)生物：“雙達(dá)”組合

       2021年6月，NMPA批準(zhǔn)信達(dá)生物的信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒）聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（商品名：達(dá)攸同）（“雙達(dá)”組合）用于肝癌的一線治療。

       因其機(jī)制原理與T+A（相當(dāng)于把T+A組合中的抗PD-L1單抗換成了抗PD-1抗體）有異曲同工之妙，因此也被看作國(guó)產(chǎn)“T+A”。

       在ORIENT-32研究中，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組與索拉非尼單藥治療組的中位隨訪時(shí)間均為10個(gè)月，聯(lián)合治療組患者療效相對(duì)優(yōu)于單藥治療組（中位PFS：4.6個(gè)月vs2.8個(gè)月；HR：0.56）；在OS的首期分析中，與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組的OS也顯著改善（中位OS：未達(dá)到 vs 10.4個(gè)月；HR：0.57）。

       恒瑞醫(yī)藥：“雙艾”組合

       今年1月，恒瑞醫(yī)藥的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）與小分子抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦）聯(lián)合方案（“雙艾”組合）獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于一線治療既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者。

       今年7月，“雙艾”組合國(guó)際多中心關(guān)鍵III期CARES-310研究結(jié)果公布，研究共納入543例晚期HCC患者，旨在比較“雙艾”方案與索拉非尼相比作為不可切除HCC的一線治療的療效和安全性。

       結(jié)果顯示，中位隨訪7.8個(gè)月后，與對(duì)照組相比，“雙艾”組合mPFS顯著改善（5.6個(gè)月vs3.7個(gè)月）；在總生存期中分析，中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月，與對(duì)照組相比，“雙艾”組合mOS顯著延長(zhǎng)（22.1個(gè)月vs15.2個(gè)月）。

       “雙艾”組合的協(xié)同作用得到了證實(shí)。該研究也首次證實(shí)了PD-1抑制劑聯(lián)合小分子TKI的療效可超越單純TKI，為患者帶來(lái)明顯獲益。今年5月，恒瑞醫(yī)藥合作伙伴Elevar Therapeutics向FDA遞交了“雙艾”組合的上市申請(qǐng)，用于一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者。

       BMS：“O+Y”雙免組合

       除了靶免聯(lián)合方案外，藥企也在探索不同的藥物組合。比如以BMS的O+Y（納武利尤單抗+伊匹木單抗）為代表的雙免疫療法，通過(guò)靶定兩個(gè)不同的檢查點(diǎn)，來(lái)實(shí)現(xiàn)機(jī)制的協(xié)同。

       2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武利尤單抗（O藥）+伊匹木單抗（Y藥），用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的HCC患者，成為全球第一款獲批的雙免疫治療方案。研究結(jié)果顯示，“O+Y”組合的ORR為33%，總體緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間明顯提升，OS為23個(gè)月，顯著延長(zhǎng)了索拉非尼耐藥后HCC患者的生存年限。不過(guò)由于“O+Y”組合具有較大的副作用，因此只能退居二線方案。

       除了以上已獲批聯(lián)合治療方案外，晚期肝癌領(lǐng)域已經(jīng)啟動(dòng)的III期靶免聯(lián)合治療方案還有：君實(shí)生物的特瑞普利單抗+侖伐替尼（多靶點(diǎn)小分子TKI）一線治療晚期肝細(xì)胞癌NCT04523493、基石藥業(yè)的舒格利單抗+侖伐替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌NCT04194775，結(jié)果值得期待。

       不過(guò)也并非所有試驗(yàn)都能取得成功。曾被寄予厚望的默沙東/衛(wèi)材的“可樂(lè)組合”（帕博利珠單抗+侖伐替尼）就在III期LEAP-002研究中失利，未達(dá)到OS和PFS雙終點(diǎn)。

       總的來(lái)說(shuō)，肝癌治療在不斷進(jìn)化與改進(jìn)，聯(lián)合治療是大勢(shì)所趨。除了靶免聯(lián)合、雙免聯(lián)合外，雙免疫聯(lián)合靶向藥物、靶免聯(lián)合局部治療等多模式、多手段結(jié)合的探索前景可期。隨著在HCC的各個(gè)階段與各種治療模式的聯(lián)合，我們看到了戰(zhàn)勝肝癌的曙光。