一會兒晴天，一會兒陰天，一會兒瓢潑大雨，CD47賽道真是越來越“魔幻”了。

       9月26日，吉利德宣布終止管線產(chǎn)品CD47單抗Magrolimab在攜帶TP53突變的急性髓樣白血?。ˋML）的III期臨床試驗（ENHANCE-2研究），原因是與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Magrolimab在TP53突變的AML患者中顯示出生存獲益的可能性并不大。

       這也是繼今年7月吉利德終止Magrolimab在高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（MDS）的III期臨床試驗（ENHANCE）后終止的第二項只剩“臨門一腳”的III期研究。

       ALX Oncology于10月3日宣布CD47抑制劑（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）與曲妥珠單抗、CYRAMZA?（Ramucirumab）和紫杉醇聯(lián)合治療HER2-陽性胃/胃食管交界處癌癥患者的二期臨床取得積極數(shù)據(jù)，并引發(fā)股價暴漲56%。

       國內(nèi)方面，幾乎全力押注CD47藥物的宜明昂科，不僅在一級市場獲得了禮來亞洲基金、榮昌創(chuàng)投等投資機構(gòu)的青睞（6年融資超14億元），而且在港股IPO“收緊”的背景下，于2023年9月5日成功登陸港交所，上市至今漲幅超45%。

       有意思的是，這三家藥企都采取了不同的研發(fā)策略來開發(fā)CD47藥物，吉利德和ALX Oncology都曾遭遇過失敗，而宜明昂科正在試圖突圍，命運的齒輪究竟會如何轉(zhuǎn)動呢？

       “魔幻”的CD47賽道

       CD47賽道之所以“魔幻”，是因為它既令人興奮，又讓人迷惑和捉摸不透。

       其中，令人興奮的原因有二：

       一方面，由外資藥企巨頭掀起了CD47賽道的資本熱潮，例如吉利德斥資49億美元收購了CD47知名玩家Forty Seven，輝瑞斥資近23億美元收購了Trillium公司等。

       另一方面，在于CD47展現(xiàn)出泛癌藥潛力，市場尚處藍海階段（全球未獲批任何一款相關(guān)藥物）以及極其“誘人”的百億級美元市場空間。

       CD47之所以被稱為“下一個PD-1”，是因為作用機制類似于誕生了O藥（年銷售額幾十億美元）、K藥（超百億美元）等“全球藥王”的PD-1，而且能廣泛表達在不同癌細胞上，具備泛癌種治療的潛力。

       根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，CD47/SIRPα靶向療法在全球和中國都有巨大的市場潛力，預(yù)計2030年CD47/SIRPα靶向療法在全球和中國的市場規(guī)模將分別達到126億美元、22億美元。

       與此同時，CD47賽道又充滿著迷惑和捉摸不透的色彩。

       這是由于藥企未能有效解決CD47藥物容易出現(xiàn)的安全性和療效問題，導(dǎo)致新藥研發(fā)一一折戟，至今全球仍未有相關(guān)藥物成功上市。而且，許多針對CD47靶點的研發(fā)策略，不是行不通就是尚在驗證且最終能否成功還是個謎。

       真是應(yīng)了那句歇后語，“丈二和尚——摸不著頭腦”。

       CD47新藥的安全性問題，在于CD47既表達在腫瘤細胞，也表達在人體內(nèi)紅細胞上，后者容易出現(xiàn)血液毒 性問題。

       療效方面，雖然藥企針對Fc結(jié)構(gòu)域的改造策略在一定程度上解決了安全性問題，但是由于不能實質(zhì)性改變CD47藥物對紅細胞的強結(jié)合特性，仍會導(dǎo)致發(fā)生影響療效的“抗原沉默效應(yīng)”。

       盡管吉利德Magrolimab選擇在Fc端采用IgG4亞型而非Fc效應(yīng)器功能最強的IgG1亞型（實際上是通過削弱抗體的殺傷力來實現(xiàn)減毒目標(biāo)），ALX Oncology開發(fā)的Evorpacept（ALX-148）采取了讓“Fc域”滅活的策略，也都有一些臨床研究遭遇失敗。

       尤其是吉利德，在兩個多月內(nèi)終止了兩項III期臨床試驗，距離上市只剩“臨門一腳”，甚是惋惜。

       不過，兩家國外頭部玩家均未放棄CD47藥物的研發(fā)。其中，ALX Oncology更是于10月3日公布了evorpacept聯(lián)合其他用藥治療胃癌獲得積極數(shù)據(jù)的二期臨床結(jié)果。

       國產(chǎn)CD47單抗

       差異化的研發(fā)策略、適應(yīng)癥

       外資藥企未能成功研發(fā)CD47藥物，那采取不同研發(fā)策略的國產(chǎn)藥企又能否如愿呢？

       盡管一切還是未知數(shù)，但仍值得期待。

       天境生物L(fēng)emzoparlimab

       天境生物采用人源天然噬菌體展示技術(shù)和負向篩選兩種策略，找到了與紅細胞低親和力的新一代CD47抗體——TJC4，從而開發(fā)了核心產(chǎn)品Lemzoparlimab（來佐利單抗）。

       來佐利單抗具有獨特的CD47識別表位，該表位附近的糖基化屏障最大限度地減少了來佐利單抗與紅細胞的結(jié)合，區(qū)別于其他會引起貧血副作用的CD47抗體，能有效地靶向腫瘤細胞，同時將對紅細胞產(chǎn)生的不良影響降至最低，從而避免嚴(yán)重貧血問題。

       基于此，來佐利單抗展現(xiàn)出了較吉利德Magrolimab明顯的安全性和給藥便利上的優(yōu)勢。

       來佐利單抗于2020年SITC會議上展示了關(guān)于治療晚期復(fù)發(fā)難治實體瘤和淋巴瘤的I期研究結(jié)果，在無預(yù)激給藥的情況下，每周給藥最高劑量為30毫克/千克時仍有良好的耐受性，未出現(xiàn)劑量限制性毒 性（DLT），以及與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。此外，來佐利單抗在中至高劑量的單劑注射的藥代動力學(xué)特征呈現(xiàn)線性，無明顯“沉沒效應(yīng)”。

       目前，來佐利單抗與化療或免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療血液腫瘤（包括AML/高危MDS）和實體瘤（黑色素瘤、胃癌、頭頸癌、NSCLC和卵巢癌）的多項臨床研究正在中美兩地開展。其中，與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危MDS已處于III期臨床階段。

       康方生物L(fēng)igufalimab

       康方生物研發(fā)的Ligufalimab（AK117，萊法利單抗），是一種人源化IgG4 mAb的二代CD47單抗，可與腫瘤細胞上表達的CD47結(jié)合，阻斷CD47/SIRPα信號通路，恢復(fù)巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬活性，從而抑制腫瘤生長。

       與Magrolimab（Hu5F9-G4）相比，AK117不引發(fā)紅細胞凝集，安全性更優(yōu)。根據(jù)臨床研究顯示，AK117單藥或聯(lián)合依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112）顯示出顯著的抗腫瘤活性，在血液瘤及實體瘤中已展示了良好的安全特性，并且不需要預(yù)激給藥。

       目前，AK117針對三陰乳腺癌的研究已經(jīng)進展到臨床II期階段，結(jié)腸癌、AML、高危MDS、頭頸部鱗狀細胞癌、胃食管交界處癌等適應(yīng)癥處于I/II期臨床。9月26日，AK117聯(lián)合阿扎胞苷治療初診較高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的隨機、雙盲、全球多中心II期臨床研究申請，已獲得美國FDA批準(zhǔn)。

       信達生物L(fēng)etaplimab

       信達生物開發(fā)的IBI188（Letaplimab）屬于重組全人源IgG4單克隆抗體，此前已在美國和中國先后完成了Ia期至30mg/kg劑量組的安全性探索，觀察到letaplimab總體耐受性良好，目前開展的適應(yīng)癥包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等。

       可見，上述三款藥物針對的適應(yīng)癥各有差異且多元，并不只是針對AML和MDS。

       宜明昂科

       幾乎全力押注CD47靶向療法

       相較于天境、康方和信達，宜明昂科在CD47靶點上的布局更為積極，涵蓋了單抗、融合蛋白和雙抗等不同的藥物類型。

       據(jù)招股書顯示，宜明昂科計劃將68%的IPO募集資金用在CD47靶向療法管線上，其中40%用于核心產(chǎn)品IMM01（靶向CD47的SIRPα-Fc融合蛋白）的研發(fā)和商業(yè)化，28%用于雙抗管線IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）及IMM2520（CD47×PD-L1）的研發(fā)和商業(yè)化。

       IMM01

       IMM01是中國 第一個進入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，先發(fā)優(yōu)勢顯著，而且采用了具有與CD47結(jié)合的一個工程化的人類SIRPα結(jié)構(gòu)域和具有Fc受體結(jié)合能力更強的lgG1型抗體，能通過雙重作用機制充分激活巨噬細胞，目前正在開展單藥和多項聯(lián)合用藥的臨床研究，最高開發(fā)階段為Ib/II期。

       IMM0306

       IMM0306是全球第一個進入臨床階段的CD47×CD20雙特異性分子，用于治療復(fù)雜性或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤。根據(jù)臨床前研究表明，IMM0306即使在低得多的劑量水平下亦較RITUXAN?（利妥昔單抗，CD20單抗）單藥治療效果更佳，且其在相近劑量水平下比IMM01與利妥昔單抗聯(lián)合療法效果更佳。

       IMM2902

       IMM2902是全球唯一進入臨床階段的CD47×HER2雙特異性分子，目前正在中國開展針對晚期HER2陽性及HER2低表達實體瘤（包括乳腺癌、胃癌、NSCLC和膽管癌）的Ia/Ib期臨床試驗。

       IMM2520

       IMM2520是一款用于治療實體瘤的CD47×PD-L1雙特異性分子，通過靶向腫瘤細胞上的CD47和PD-L1及其功能性IgG1 Fc，可同時激活巨噬細胞及T細胞，以實現(xiàn)強大的協(xié)同作用并觸發(fā)持久的腫瘤免疫反應(yīng)，公司計劃開展針對現(xiàn)有免疫療法耐受或不敏感的實體瘤，如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌等適應(yīng)癥。

       當(dāng)然，除了宜明昂科以外，邁威生物、百奧泰、康方生物等也都有布局研發(fā)靶向CD47的雙抗藥物，盡管尚處于臨床早期階段，但也在嘗試突圍，期待后期數(shù)據(jù)讀出。