北京時(shí)間2023年9月25日，君實(shí)生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗對(duì)比達(dá)卡巴嗪一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床研究（MELATORCH研究）的主要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，基于獨(dú)立影像評(píng)估）達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效邊界。君實(shí)生物計(jì)劃將于近期向監(jiān)管部門遞交該新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。

       黑色素瘤是惡性程度最高的皮膚癌類型，2020年全球新發(fā)病例約32.5萬(wàn)，死亡病例約5.7萬(wàn)[1]。黑色素瘤在我國(guó)相對(duì)少見(jiàn)，但病死率高（2017年新發(fā)病例約1.6萬(wàn)，而死亡病例達(dá)到0.5萬(wàn)），發(fā)病率也在逐年增加[2],[3]。此外，歐美白種人黑色素瘤患者的疾病亞型以皮膚型為主（約占90%），而我國(guó)患者以肢端型和黏膜型為主（約占70~80%），因此兩者在發(fā)病機(jī)制、腫瘤生物學(xué)行為、治療方法和預(yù)后等方面差異較大[3]。

       近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤治療上已取得巨大成功，并在歐美獲批用于黑色素瘤的晚期一線和晚期二線及以上治療以及輔助治療。然而，截至目前國(guó)內(nèi)僅有抗PD-1單抗獲批用于晚期黑色素瘤二線及以上治療，而晚期一線治療仍以傳統(tǒng)化療或靶向治療（僅適用于攜帶BRAF V600突變患者）為主[4]。因此，國(guó)內(nèi)晚期黑色素瘤患者對(duì)于一線免疫治療的臨床需求迫切。

       作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)達(dá)成陽(yáng)性結(jié)果的PD-(L)1抑制劑一線治療晚期黑色素瘤的關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究，MELATORCH研究（NCT03430297）旨在比較特瑞普利單抗對(duì)比達(dá)卡巴嗪在既往未接受系統(tǒng)抗腫瘤治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的有效性和安全性。研究結(jié)果表明，相較于達(dá)卡巴嗪，特瑞普利單抗一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤可顯著延長(zhǎng)患者的PFS。特瑞普利單抗安全性數(shù)據(jù)與既往研究相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。本研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在后續(xù)的國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)上公布。

       MELATORCH研究的牽頭主要研究者、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授表示：“我們通過(guò)Ⅱ期研究POLARIS-01證實(shí)了特瑞普利單抗在二線及以上晚期黑色素瘤患者中的良好有效性和安全性，而本次MELATORCH研究的成功則有望進(jìn)一步將特瑞普利單抗治療晚期黑色素瘤的獲益人群范圍擴(kuò)展至一線患者。對(duì)比傳統(tǒng)化療藥物，接受特瑞普利單抗單藥治療的患者擁有更優(yōu)的PFS，并且對(duì)于不同亞型的患者均可實(shí)現(xiàn)獲益，與POLARIS-01研究結(jié)果一致。期待更多黑色素瘤患者能夠受益于我們的高質(zhì)量中國(guó)創(chuàng)新藥物。”

       君實(shí)生物全球研發(fā)總裁鄒建軍博士表示：“得益于我國(guó)對(duì)新藥的加速審評(píng)審批政策，2018年12月，特瑞普利單抗基于Ⅱ期臨床研究獲得附條件批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的二線及以上治療，填補(bǔ)了國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗的空白，讓越來(lái)越多的中國(guó)腫瘤患者能夠獲得可及、可負(fù)擔(dān)的免疫治療。5年后，我們?cè)诤谏亓鲋委燁I(lǐng)域繼往開(kāi)來(lái)，通過(guò)Ⅲ期確證性研究再次證明了特瑞普利單抗治療的強(qiáng)大實(shí)力。我們將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行密切溝通，以期盡早實(shí)現(xiàn)新適應(yīng)癥的注冊(cè)和落地應(yīng)用。”

       【參考文獻(xiàn)】

       [1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

       [2] Wu Y, Wang Y, Wang L, Yin P, Lin Y, Zhou M. Burden of melanoma in China, 1990-2017: Findings from the 2017 global burden of disease study. Int J Cancer. 2020 Aug 1;147(3):692-701.

       [3] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)黑色素瘤診療指南（2022年版）

       [4] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤診療指南（2022年版）

       1. 本材料旨在傳遞前沿信息，無(wú)意向您做任何產(chǎn)品的推廣，不作為臨床用藥指導(dǎo)。

       2. 若您想了解具體疾病診療信息，請(qǐng)遵從醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見(jiàn)與指導(dǎo)。

       關(guān)于MELATORCH研究

       MELATORCH研究（NCT03430297）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性藥對(duì)照的III期臨床研究，旨在比較特瑞普利單抗與達(dá)卡巴嗪一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的有效性和安全性。篩選合格的受試者以1:1隨機(jī)分配接受特瑞普利單抗或達(dá)卡巴嗪治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒 性等。主要研究終點(diǎn)是基于獨(dú)立影像評(píng)估的PFS，次要研究終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）或研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）以及安全性等。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授為該研究的牽頭主要研究者，11家國(guó)內(nèi)中心參研，共隨機(jī)入組256例受試者。

       關(guān)于特瑞普利單抗注射液（拓益^®）

       特瑞普利單抗注射液（拓益^®）作為我國(guó)批準(zhǔn)上市的第一個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持，并榮膺國(guó)家專利領(lǐng)域最高獎(jiǎng)項(xiàng)“中國(guó)專利金獎(jiǎng)”。

       特瑞普利單抗至今已在全球（包括中國(guó)、美國(guó)、東南亞及歐洲等地）開(kāi)展了覆蓋超過(guò)15個(gè)適應(yīng)癥的40多項(xiàng)由公司發(fā)起的臨床研究。正在進(jìn)行或已完成的關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究在多個(gè)瘤種范圍內(nèi)評(píng)估特瑞普利單抗的安全性及療效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌及皮膚癌等。

       截至目前，特瑞普利單抗已在中國(guó)獲批6項(xiàng)適應(yīng)癥：用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療（2018年12月）；用于既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療（2021年2月）；用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療（2021年4月）；聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療（2021年11月）；聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療（2022年5月）；聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療（2022年9月）。2020年12月，特瑞普利單抗首次通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判，目前已有3項(xiàng)適應(yīng)癥納入《2022年藥品目錄》，是國(guó)家醫(yī)保目錄中唯一用于治療黑色素瘤的抗PD-1單抗藥物。

       在國(guó)際化布局方面，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌、小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定和5項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

       目前，特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）正在接受FDA審評(píng)。2022年12月和2023年2月，歐洲藥品管理局（EMA）和英國(guó)藥品和保健品管理局（MHRA）分別受理了特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療以及聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療的上市許可申請(qǐng)（MAA）。