2023年10月20日~24日，2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)在西班牙馬德里召開(kāi)。DLL3在小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）中高度表達(dá)，因此靶向DLL3療法成為具有潛力的開(kāi)發(fā)方向。在本次學(xué)術(shù)盛會(huì)上，勃林格殷格翰始創(chuàng)的T細(xì)胞銜接性雙特異性抗體BI 764532（DLL3/CD3）治療肺外（ep）NEC初步療效數(shù)據(jù)公布，顯示出令人期待的治療前景[1]。
PART.
01
罕見(jiàn)且難治
epNEC的生存現(xiàn)狀亟待改善
NEC主要分為小細(xì)胞和大細(xì)胞兩種亞型，最常見(jiàn)的來(lái)源是肺部，約占所有小細(xì)胞癌的95%，而epNEC幾乎可以發(fā)生在身體的任何器官，但通常較為罕見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，epNEC的發(fā)病率為每年每10萬(wàn)中僅有1.5例[2]。
與epNEC相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是，由于其罕見(jiàn)性，目前尚未建立明確的治療標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床上往往采用類(lèi)似于SCLC的治療策略，然而二者在起源、病程和生存期等方面存在本質(zhì)差異，這也意味著epNEC亟需更為科學(xué)和針對(duì)性的治療方法。
此前研究提示，抑制Notch信號(hào)通路的配體DLL3已被證實(shí)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，是一個(gè)非常有前景的治療靶點(diǎn)。因此，DLL3表達(dá)率高的NEC是BI 764532的重要潛在目標(biāo)，這也意味著epNEC有望迎來(lái)全新的治療選擇。NCT04429087（1438.1）研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期首次人體、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增的BI 764532臨床試驗(yàn)，用于治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性DLL3表達(dá)陽(yáng)性的SCLC、NEC或任何其他來(lái)源的小細(xì)胞癌（歸類(lèi)為NEC）或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 （LCNEC）的成人患者，本次ESMO大會(huì)上報(bào)道了epNEC受試者的初步數(shù)據(jù)。
PART.
02
初現(xiàn)曙光
epNEC受試者的初步數(shù)據(jù)公布
在I期臨床試驗(yàn)中，BI 764532以靜脈注射的方式使用4種方案進(jìn)行給藥：A組，每3周一次固定劑量；B1組（每周一次固定劑量）；B2組（階梯給藥，然后固定劑量）B3組（階梯給藥，然后達(dá)到目標(biāo)劑量）。治療持續(xù)至疾病進(jìn)展、不可接受的毒 性、其他退出標(biāo)準(zhǔn)或最長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間（36個(gè)月）。主要目標(biāo)是確定最大耐受劑量（MTD）和/或BI 764532擴(kuò)展劑量，同時(shí)確定安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和根據(jù)研究者評(píng)估（RECIST v1.1）的初步療效。
結(jié)果顯示，截至2023年7月26日，129名患者接受了BI 764532至少1次劑量（0.03 mg/kg以上）（A組：n=24；B1組：n=10；B2組：n=79；B3組：n=16）。從基線數(shù)據(jù)上來(lái)看，男性占59%，中位年齡為60歲（范圍32-81），其中有49%既往接受過(guò)PD1/PD-L1抗體治療，70%的受試者既往接受過(guò)至少兩線治療。
細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）是最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE），通過(guò)支持性護(hù)理、糖皮質(zhì)激素和/或IL-6R抗體進(jìn)行管理。MTD尚未確定，劑量遞增正在進(jìn)行，總體而言，有6名患者出現(xiàn)了劑量限制性毒 性（DLT）。
從所有患者（n=126）和epNEC（n=51）患者（所有劑量水平）的療效來(lái)看，所有受試者客觀緩解率（ORR）為21%，疾病控制率（DCR）為45%；epNEC受試者ORR為24%，DCR為43%，腫瘤緩解發(fā)生在劑量水平≥90 μg/kg時(shí)。
研究者根據(jù)不同原發(fā)部位，對(duì)epNEC進(jìn)行了進(jìn)一步細(xì)分：胃腸道（GI，n=21），泌尿生殖系統(tǒng)（GU，n=14），原發(fā)部位未知的癌癥(CUP，n=6)。GI受試者ORR為29%，DCR為43%；GU受試者ORR為36%，DCR為57%；CUP受試者ORR為17%，DCR為50%。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)日期，最長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）已經(jīng)超過(guò)16個(gè)月，且該患者維持部分緩解（PR）狀態(tài)。這些結(jié)果表明BI 764532對(duì)不同epNEC亞組都有顯著的治療潛力，且其持續(xù)時(shí)間也顯示出積極的趨勢(shì)。
PART.
03
未來(lái)之路
BI 764532有望帶來(lái)更多治療選擇
在2023年ASCO大會(huì)上，勃林格殷格翰公布了BI 764532治療SCLC患者的初步數(shù)據(jù)，SCLC受試者ORR 26%，LCNEC受試者的ORR為60%，觀察到了令人鼓舞的療效。本次ESMO大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了BI 76453在DLL3表達(dá)陽(yáng)性NEC受試者中的治療潛力。
除此之外，BI 764532聯(lián)合 ezabenlimab（抗PD-1抗體）治療SCLC和其他表達(dá)DLL3的NECs患者的I期、非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心劑量遞增試驗(yàn)計(jì)劃也已經(jīng)披露[3]。這些初步數(shù)據(jù)為BI 764532的臨床開(kāi)發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，為epNEC以及更多NEC患者帶來(lái)了新的治療希望，未來(lái)有望形成以靶向DLL3為核心的治療策略與模式，為患者提供更加精確、有效的治療方法。
同時(shí)，一項(xiàng)在復(fù)發(fā)性/難治性廣泛期小細(xì)胞肺癌和其他復(fù)發(fā)性/難治性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中評(píng)價(jià)BI 764532的開(kāi)放性、全球多中心、II期劑量選擇試驗(yàn)（DAREON?-5）正在進(jìn)行，目前中國(guó)已經(jīng)啟動(dòng)該臨床試驗(yàn)入組（CTR20232621）。
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