勃林格殷格翰MDM2-p53拮抗劑Brightline-2臨床試驗在華獲批

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來源：美通社

2023-11-01

勃林格殷格翰旗下MDM2-p53拮抗劑brigimadlin（BI 907828）Brightline-2試驗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE,NMPA）臨床試驗批準(zhǔn)。

brigimadlin（BI 907828）有望為MDM2擴增TP53野生型的膽道腺癌患者帶來新的治療選擇

MDM2-p53拮抗劑brigimadlin用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MDM2擴增，TP53野生型實體瘤的II期臨床試驗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE,NMPA）批準(zhǔn)

MDM2-p53拮抗劑brigimadlin的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，在多種實體瘤中顯示出抗腫瘤活性，尤其在膽道癌患者中觀察到優(yōu)異的臨床療效

MDM2-p53拮抗劑brigimadlin有望為MDM2擴增，TP53野生型的膽道腺癌等腫瘤患者帶來新的治療選擇，并開啟靶向MDM2-p53軸的“泛瘤種”治療決策

2023年9月13日，勃林格殷格翰旗下MDM2-p53拮抗劑brigimadlin（BI 907828）Brightline-2試驗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE,NMPA）臨床試驗批準(zhǔn)，該試驗是一項brigimadlin治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性、MDM2擴增、TP53野生型膽道腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌或其他選定實體瘤患者的IIa/IIb期、開放標(biāo)簽、單臂、多中心試驗。這是勃林格殷格翰針對MDM2-p53拮抗劑在去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的臨床研究之外，針對其他瘤種的全新探索。

直面膽道癌治療困境，brigimadlin開發(fā)全新治療策略

膽道系統(tǒng)惡性腫瘤（BTC）是一類起源于膽道上皮細(xì)胞、惡性程度極高的腫瘤性疾病；BTC發(fā)病率較低，約占消化道惡性腫瘤的3%，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大肝膽惡性腫瘤[1]。絕大多數(shù)BTC患者在明確診斷時已進入晚期階段而無法進行手術(shù)干預(yù)，未經(jīng)治療的中位總生存期（OS）為3～6個月，五年生存率為5%～10%[2]。目前，多種治療手段被運用于晚期BTC患者的系統(tǒng)治療中，但療效大多欠佳，即便是采用吉西他濱、順鉑等一線標(biāo)準(zhǔn)用藥的晚期BTC患者中位OS仍不足10個月[3]。雖然隨著免疫治療的進展，晚期BTC的生存困境有所改善，TOPAZ-1等研究顯示免疫治療聯(lián)合化療能夠改善BTC患者的總生存（OS），但總體而言，其生存獲益仍然十分有限[4]，所以探索新的更有效的治療方式對BTC的治療仍十分重要。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來以及從分子層面對BTC的深入認(rèn)識，針對不同人群、不同亞型的BTC患者選擇特異性治療方案是未來治療方法的關(guān)鍵所在。約5%～8%的BTC患者中存在MDM2擴增且TP53野生型。MDM2的擴增可能驅(qū)動腫瘤發(fā)生，并且實際上，臨床前以及新生成的臨床數(shù)據(jù)表明阻斷TP53野生型腫瘤中的MDM2可能是潛在的治療策略。除了BTC以外，MDM2擴增還發(fā)生在胰腺導(dǎo)管腺癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌等多種實體瘤中，因此brigimadlin或能夠成為由MDM2-p53軸突變驅(qū)動的癌癥患者的泛瘤種治療策略。

泛瘤種探索“大幕拉起”，bridimadlin有望提供精準(zhǔn)治療

MDM2-p53拮抗劑brigimadlin是一種新型小分子，可抑制TP53與其負(fù)調(diào)控物MDM2之間的相互作用。抑制這種蛋白－蛋白相互作用可使TP53穩(wěn)定繼以誘導(dǎo)目標(biāo)基因，從而導(dǎo)致具有TP53野生型狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期停滯或凋亡。

此前兩個I期研究（1403-0001,1403-0002）探索了brigimadlin±ezabenlimab（BI-754091，PD-1抑制劑）的初步療效，brigimadlin在選定的TP53野生型晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤中顯示出抗腫瘤活性。其中6例晚期BTC患者接受brigimadlin單藥治療（1403-0001），4例BTC患者接受ezabenlimab（BI-754091），PD-1抑制劑）聯(lián)合治療（1403-0002），2/6例患者（1403-0001）和3/4例患者（1403-0002）達(dá)到部分緩解，2/6例患者（1403-0001）和1/4例患者（1403-0002）達(dá)到疾病穩(wěn)定（良好緩解）[5]。

隨著此次Brightline-2臨床試驗的正式批準(zhǔn)，brigimadlin在包括BTC在內(nèi)的多種實體瘤治療中的安全性和有效性將得到進一步驗證，brigimadlin或能成為MDM2-p53軸突變驅(qū)動的癌癥患者的一種可行的治療選擇，為這部分人群提供更多的治療機會。與此同時，brigimadlin一線治療去分化脂肪肉瘤（DDLPS）Ⅱ/Ⅲ期全球多中心臨床試驗Brightline-1試驗正在積極開展中，有望為這部分難治、罕見瘤種患者帶來全新希望。

勃林格殷格翰大中華區(qū)研發(fā)和醫(yī)學(xué)部高級副總裁張維博士表示：“MDM2-p53拮抗劑brigimadlin是勃林格殷格翰在腫瘤領(lǐng)域重點布局的在研產(chǎn)品之一, 很高興看到該產(chǎn)品在膽道腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌或其他選定實體瘤IIa/IIb期臨床試驗在中國獲批。Brightline-2臨床試驗的不斷推進，標(biāo)志著brigimadlin有望變革由MDM2-p53軸突變驅(qū)動的癌癥患者的治療。我們高度重視中國腫瘤患者的治療需求，將持續(xù)推進‘中國關(guān)鍵（China Key）’項目，與全球‘零時差’開展研發(fā)計劃與臨床試驗，并不斷優(yōu)化腫瘤治療方式，努力開發(fā)創(chuàng)新療法，為中國以及全球腫瘤患者提供更安全、高效、和精準(zhǔn)的創(chuàng)新療法。“

【參考文獻(xiàn)】：

[1] 朱行伍,邱麥軒,李靜.晚期膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的免疫治療進展[J].臨床外科雜志,2022,30(11):1098-1100.

[2]甄自力,沈哲民,孫培龍.膽道系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療的研究進展及展望[J].中國免疫學(xué)雜志,2021,37(22):2766-2770.

[3]羅奎,孫航,吳傳新.膽道癌免疫療法的現(xiàn)狀及展望[J].臨床肝膽病雜志,2019,35(12):2837-2840.

[4]Oh et al. NEJM Evid 2022; https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015

[5]Goyal L, Harding J J, Ueno M, et al. A phase IIa/IIb, open-label trial of BI 907828, an MDM2–p53 antagonist, in patients with locally advanced/metastatic biliary tract carcinoma or pancreatic ductal adenocarcinoma: Brightline-2[J]. Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) TPS4179-TPS4179.

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