當(dāng)跟隨策略不再奏效，投入產(chǎn)出比不斷降低，創(chuàng)新藥江湖的秩序正在重排，所有人都在尋找新的出路。

       眼下，當(dāng)所有人都在言必談FIC與創(chuàng)新的關(guān)系、意義之際，一個“不合時宜”的策略再度進入人們視線——老靶點新用。

       這并不是什么新鮮事，不少海外藥企也一直在圍繞老靶點做文章，甚至有藥企利用這一模式，賺到了10億美金。

       而在國內(nèi)，上海誼眾可能要算這一策略的大贏家，靠改良型新藥紫杉醇膠束，這一并不突出的產(chǎn)品，不僅獲得了盈利，還成為第一家對外分紅的創(chuàng)新藥企。

       在市場眼中，上海誼眾可能不夠創(chuàng)新，但其依然為我們帶來了新的思考，創(chuàng)新藥研發(fā)該如何尋找投入產(chǎn)出比的最優(yōu)解？

       或許，更多創(chuàng)新藥企需要從新藥立項這一源頭思考，自己到底是要做開拓者還是顛覆者。

       / 01 /

       從上海誼眾分紅說起

       在一眾明星biotech還在虧損中掙扎之際，一家名不見經(jīng)傳的biotech不僅率先實現(xiàn)了盈利，并開始回饋投資者，進行分紅。

       4月12日，上海誼眾公布了2022年年度分紅方案：以1.44億股股本為基數(shù)，向全體股東每10股派發(fā)現(xiàn)金紅利3元，合計派發(fā)現(xiàn)金紅利4316.64萬元。

       放眼整個生物制藥板塊，能夠?qū)崿F(xiàn)盈利并且分紅的biotech，一定算得上是珍稀物種。

       更令大部分投資者意想不到的是，相比明星biotech們的管線，就是這樣一家率先分紅的biotech，其實現(xiàn)盈利的品種顯得科技感、創(chuàng)新性不足。

       支撐上海誼眾業(yè)績的核心產(chǎn)品是一款紫杉醇膠束。提到紫杉醇大部分人應(yīng)該并不陌生，這是我國腫瘤領(lǐng)域的第一大常用藥。而紫杉醇制劑原研藥物即便已上市三十年、仿制藥無數(shù)，但在2021年銷售額仍舊突破了10億美元。

       上海誼眾目前唯一上市的產(chǎn)品，是改良型新藥紫杉醇膠束。其通過劑型改良，利用膠束的形式顯著增加紫杉醇在水中的溶解度，提高治療劑量；且藥物包裹其中，可避免體內(nèi)的降解失活，從而減少毒副反應(yīng)。

       在實際臨床中，在紫杉醇膠束的最大耐受劑量能夠達到普通紫杉醇給藥劑量的兩倍以上，常用劑量是后者的1.75倍。雖然紫杉醇膠束通過接近翻倍的劑量達到了翻倍的ORR，但同時高的劑量也帶來了翻倍的血液毒 性。

       不過，這也并未影響紫杉醇膠束的放量。2023年上半年，靠著這款產(chǎn)品，上海誼眾營收2億元，同比增長178.88%；凈利潤1億元，同比增長70.73%。

       與上海誼眾亮眼業(yè)績相反的是其在研發(fā)上的投入，2022年上半年研發(fā)投入僅為253萬元，雖然在2023年上半年這一數(shù)字增長到了898萬元，但與大部分biotech動輒過億的研發(fā)投入相比，誼眾藥業(yè)在研發(fā)上的投入實在不算高。

       但不能否認，在研發(fā)及投資回報方面，老靶點新用這一策略，的確為上海誼眾帶來了不錯的回報。

       / 02 /

       老靶點也有春天

       老靶點新用并非什么新鮮事。

       雖然近些年基礎(chǔ)研究有很多進展，也發(fā)現(xiàn)了許多有潛力的新靶點，但離最終證實能讓患者獲益還有很長的路。因此，不少藥企在創(chuàng)新的同時，也瞄準(zhǔn)老靶點進行優(yōu)化。

       事實上，困擾老靶點的問題不外乎兩點，一個是療效、一個是安全性。通過優(yōu)化若是能解決這兩個問題，那么老靶點也能煥發(fā)出新的生機。

       上海誼眾正是通過劑型優(yōu)化，獲得了更高的療效。復(fù)星醫(yī)藥的甲氧依托咪酯，則是針對老靶點的安全問題進行改進。

       甲氧依托咪酯是一種咪唑類短效靜脈全身麻 醉藥，其分子結(jié)構(gòu)與依托咪酯相似，保留了依托咪酯起效迅速、恢復(fù)迅速、治療指數(shù)大、循環(huán)穩(wěn)定、對呼吸系統(tǒng)影響小的優(yōu)點。

       同時，其針對依托咪酯的酯側(cè)鏈進行了修飾，這也使得其相對于依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)抑制作用較輕。目前，這一產(chǎn)品已經(jīng)進入三期臨床試驗。

       海外方面，老靶點新用的案例更多。比如，加拿大生物技術(shù)公司Inversago，其核心管線就是一款經(jīng)由老靶點改造而來創(chuàng)新藥。Inversago的核心管線是一款口服CB1反向激動劑INV-202。CB1蛋白在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，因此INV-202在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領(lǐng)域均有治療潛力。

       早在2006年，賽諾菲針對這一靶點研發(fā)的減肥藥物利莫那班就在歐盟獲批上市，當(dāng)時，這款藥物一度被寄予厚望，有潛力成為一款重磅炸 彈藥物。

       然而遺憾的是，這種藥物分子無一例外會進入腦部，增加患者患抑郁癥和自殺的風(fēng)險。也是因為這一問題，2008年這款藥物在歐盟撤市，這一靶點也被塵封了起來。

       如今，隨著制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，這一老靶點被再度喚醒進行優(yōu)化。Inversago研發(fā)的INV-202具有更大的分子量、更強的極性，很難穿越血腦屏障。這可以避免利莫那班進入大腦之后產(chǎn)生神經(jīng)副作用。今年8月，諾和諾德以10.75億美元價格收購了Inversago，看中的就是INV-202。

       通過對安全性問題提出新的解決方案，CB1這一老靶點再度迎來了春天。

       更典型的老靶點新用或許在CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）新藥領(lǐng)域。眾所周知，由于發(fā)病機制的復(fù)雜性，近20年CNS領(lǐng)域藥物研發(fā)的重要進展很少。而很多人則認為CNS創(chuàng)新藥必須是新靶點、新技術(shù)才能帶來突破。

       但實際上，絕大多數(shù)CNS創(chuàng)新藥是在原有已知能夠?qū)μ囟ㄇ榫w、認知有作用的靶點上改造而成。比如強生研發(fā)的抗抑郁藥物，esketa mine（右氯 胺酮）。

       氯 胺酮是一種手術(shù)中常用的麻 醉藥，俗稱“K-粉”，可能被濫用，因此需要嚴格管制。而esketa mine是氯 胺酮的S-型對映體，對氯 胺酮在分子結(jié)構(gòu)上進行了修飾改良，可以通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體功能，幫助修復(fù)抑郁癥患者大腦細胞的神經(jīng)連接，成為近30年來第一個獲批用于有自殺傾向患者的抗抑郁藥。

       這些案例足以說明，新藥研發(fā)不僅在于尋找新靶點，老靶點新用也可以做出有臨床價值的新藥，為患者提供新的治療選擇，為藥企帶來回報。

       / 03 /

       創(chuàng)新藥的立項藝術(shù)

       當(dāng)熱門靶點過分內(nèi)卷，市場追求更高的投入產(chǎn)出比之際，海內(nèi)外藥企針對老靶點的改造計劃，也為我們帶來了另一種解題思路：

       相比于藥企扎堆的新靶點，這種被人忽視的老靶點，反而更有可能帶來意外之喜。

       這就是創(chuàng)新藥的立項藝術(shù)。

       正所謂，萬事開頭難，創(chuàng)新藥研發(fā)更是如此。新藥立項是研發(fā)第一步也是最關(guān)鍵的一步。一個好的創(chuàng)新藥，從研發(fā)開始就需要做出嚴謹?shù)囊?guī)劃和布局。明確創(chuàng)新藥研發(fā)的大致方向，選擇什么樣的靶點，后續(xù)藥物研發(fā)的適應(yīng)癥如何選擇。

       一旦在立項之初選錯了方向、靶點，后續(xù)的新藥研發(fā)很可能全盤垮掉。這一點在CDE發(fā)布《2022年度藥品審評報告》中，也得到了證實。在創(chuàng)新藥被CDE勸退的原因中，藥物研發(fā)立項方向的不恰當(dāng)選擇是最常見的問題之一。

       回到當(dāng)下來說，在創(chuàng)新藥立項的過程中，隨著內(nèi)卷加劇，靶點選擇的前移似乎成了必然。但與此同時，靶點的選擇越新，所需要面對的風(fēng)險也就越高。在這樣的情況下，老靶點改造的可行性也愈發(fā)凸顯。

       當(dāng)然，決定老靶點改造的核心，仍然是改造后藥物的競爭性如何。

       過去可能因為技術(shù)上的原因，導(dǎo)致老靶點的安全性、有效性難以獲得競爭優(yōu)勢。而在進行優(yōu)化之后，只有老靶點安全新、有效性上的bug被徹底修補，才能重新獲得一戰(zhàn)之力。

       而說到創(chuàng)新藥的立項選擇，除了老靶點新用，細分適應(yīng)癥所蘊藏的機會也不容忽視。

       迄今為止，國內(nèi)不少創(chuàng)新藥企的藥物研發(fā)方向仍都集中在腫瘤這一個大方向上。據(jù)CDE公布的《2022年度藥品評審報告》顯示，2022年批準(zhǔn)的1250件化藥NDA中，抗腫瘤藥物為566件，占比高達55.92%；生物藥領(lǐng)域，抗腫瘤藥物同樣占據(jù)半壁江山。

       不可否認，腫瘤這一大領(lǐng)域的市場空間相當(dāng)高，畢竟在這一領(lǐng)域誕生了K藥、O藥、DS-8201等諸多明星藥物。但與此同時，在腫瘤領(lǐng)域的布局者同樣也更多。

       HER2、claudin 18.2、Trop-2這些熱門靶點無一不是數(shù)十家藥企競爭。而參考PD-1領(lǐng)域過去的經(jīng)驗來看，最終能留下姓名的只有幾位頭部玩家。

       與其在這些熱門領(lǐng)域做炮灰，不如在一些小眾領(lǐng)域獨美。要知道，由于疾病種類多樣帶來臨床需求的多而散，所以新藥研發(fā)的創(chuàng)新機會其實更為分散，實際上現(xiàn)有的創(chuàng)新藥研發(fā)仍然存在大量的無人區(qū)領(lǐng)域。

       選大還是選小，同樣是一門藝術(shù)。當(dāng)然，這些細分領(lǐng)域所蘊藏的機會，也可能更為可觀。

       相較于老靶點新用的顛覆，這更是一種開拓，找到臨床未滿足需求，而這也是創(chuàng)新藥研發(fā)立項的關(guān)鍵所在。必須找到未滿足需求所在，才可以確立項目的新藥產(chǎn)品特征（TPP）和臨床開發(fā)計劃（CDP）。

       如果連臨床未滿足需求都找不到，只是一廂情愿把所謂的臨床需求基于臨床前部分數(shù)據(jù)的優(yōu)勢，是無法在后續(xù)的商業(yè)世界中獲得藥物競爭力的。

       總而言之，立項是創(chuàng)新藥研發(fā)的源頭。一個合理的立項應(yīng)該盡可能地利用技術(shù)可能性、規(guī)避風(fēng)險，去盡可能為藥物研發(fā)寫出一個完 美的開端。