自第一款單抗藥物獲批上市至今二十余年，HER2靶點(diǎn)一直是人們追捧的對(duì)象，目前全球已有十幾款藥物獲批上市，包括單抗、小分子抑制劑和ADC等。

       在HER2領(lǐng)域，羅氏可謂是最大贏家，擁有第一款獲批的單抗藥物曲妥珠單抗，曾與利妥昔單抗和貝伐珠單抗被成為羅氏的“三駕馬車”。

       ADC是近幾年最火的研究領(lǐng)域之一，HER2是其中研究最火熱的靶點(diǎn)，目前全球已有三款HER2 ADC藥物獲批上市，其中榮昌生物的維迪西妥單抗是第一款獲批上市的國(guó)產(chǎn)ADC藥物，避開了HER2 ADC常用的乳腺癌適應(yīng)癥，維迪西妥單抗用于治療胃癌和尿路上皮癌。

       01

       HER2結(jié)構(gòu)與功能

       人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族由四個(gè)主要成員組成：HER1、HER2、HER3和HER4，分別稱為ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4。所有四種HER受體均包含富含半胱氨酸的細(xì)胞外配體結(jié)合位點(diǎn)、跨膜親脂性段和具有酪氨酸激酶催化活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[1]。

       HER2受體是一種1255個(gè)氨基酸，185 kD的跨膜糖蛋白，位于人類17號(hào)染色體（17q12）。

       HER家族同源或異二聚化導(dǎo)致受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域內(nèi)的酪氨酸殘基自磷酸化并啟動(dòng)多種信號(hào)通路，主要是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）和蛋白激酶C（PKC），導(dǎo)致細(xì)胞增殖（圖1）。

       HER家族在人類癌癥發(fā)病機(jī)制中起核心作用。它們通過多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和分化，并參與細(xì)胞增殖和分化，當(dāng)它們過表達(dá)時(shí)促進(jìn)過度/不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生。

       HER2的擴(kuò)增存在于大約15%-20%的乳腺癌中，并且與發(fā)生全身轉(zhuǎn)移和生存率低的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2]。人表皮生長(zhǎng)因子2陽(yáng)性（HER2+）乳腺癌的特征是HER2/neu癌基因擴(kuò)增。

       02

       獲批上市的靶向HER2治療的藥物

       截止目前，全球獲批的靶向HER2藥物至少10種，包括單抗、小分子抑制劑和ADC等（圖2）。

       在HER2領(lǐng)域，羅氏可謂是最大的贏家，早期有單抗曲妥珠單抗，也就是大名鼎鼎的赫賽汀，曲妥珠單抗于1998年首次被FDA批準(zhǔn)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，此后又獲批用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌。

       目前，曲妥珠單抗已經(jīng)成為HER2陽(yáng)性乳腺癌全程治療的金標(biāo)準(zhǔn)用藥以及HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療的基石。曲妥珠單抗與利妥昔單抗和貝伐珠單抗被成為羅氏的“三駕馬車”，給羅氏貢獻(xiàn)了巨大的收入，其2017年銷售額達(dá)到70.14億瑞士法郎[3]，由于專利到期、仿制藥以及其它藥物的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，銷售額有所下滑，即使這樣，曲妥珠單抗在2019年也賣了60.39億瑞士法郎[4]。

       在2012年，羅氏又獲批了第一個(gè)“HER二聚化抑制劑”的單抗藥物帕妥珠單抗。帕妥珠單抗也給羅氏帶來(lái)了豐厚的回報(bào)，2021年銷售額為39.55億瑞士法郎，2022年銷售額進(jìn)一步增加至40.87億瑞士法郎[5]。

       不僅如此，羅氏還把曲妥珠單抗和帕妥珠單抗以及透明質(zhì)酸酶組合制成乳腺癌領(lǐng)域第一個(gè)皮下注射藥物Phesgo，于2020年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，2020年12月在歐盟上市。

       與靜脈給藥相比，Phesgo通過皮下注射給藥，能在幾分鐘內(nèi)完成，可顯著縮短患者接受治療的時(shí)間，作為新上市的產(chǎn)品，Phesgo放量迅猛，2022年銷售額達(dá)到7.4億瑞士法郎[5]。

       隨著ADC技術(shù)的發(fā)展，羅氏又研發(fā)了第一個(gè)HER2 ADC藥物恩美曲妥珠單抗，它由HER2單抗曲妥珠單抗，不可裂解的硫醚鍵連接子（SMCC）和微管蛋白抑制劑DM1組成。

       恩美曲妥珠單抗因?yàn)樯鲜袝r(shí)間早，銷售額穩(wěn)步上市，2021年恩美曲妥珠單抗全球銷售額為19.82億瑞士法郎，2022年達(dá)到20.8億瑞士法郎[5]，占據(jù)ADC藥物榜首，不過由于下一代強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手德曲妥珠單抗，恩美曲妥珠單抗銷售額出現(xiàn)下滑，今年上半年銷售額10.01億瑞士法郎[6]。

       德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共共同開發(fā)的第二款獲批HER2 ADC產(chǎn)品，它采用與恩美曲妥珠單抗相同的單抗曲妥珠單抗，但連接鏈和細(xì)胞毒素都不同，德曲妥珠單抗使用了可切割的四肽連接體（BC-GGFG-OH）連接鏈和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Deruxtecan（Dxd）細(xì)胞毒素。

       德曲妥珠單抗的出現(xiàn)對(duì)很多藥物來(lái)說(shuō)都是威脅，因?yàn)樗珡?qiáng)大了，它改變了乳腺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)，不僅對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌有效果，對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌也有效。截至目前，至少拿下HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌、HER2低表達(dá)乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌5項(xiàng)腫瘤適應(yīng)證。

       在國(guó)內(nèi)，德曲妥珠單抗于今年7月份基于DESTINY-Breast04研究結(jié)果獲批成為第一個(gè)HER2定向治療HER2低轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的藥物。

       德曲妥珠單抗的野心遠(yuǎn)不止如此，不滿足于已獲批適應(yīng)癥，它通過針對(duì)HER2陽(yáng)性癌癥、循環(huán)DNA（cfDNA）檢測(cè)界定的HER2擴(kuò)增實(shí)體瘤向泛瘤種發(fā)起沖擊，有望拿下更多適應(yīng)癥。

       小分子抑制劑相對(duì)于單抗或者ADC來(lái)說(shuō)有分子量小、可口服、能夠透過血腦屏障，對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)出優(yōu)異的療效等優(yōu)點(diǎn)。拉帕替尼是由GSK/諾華研發(fā)的全球第一個(gè)獲批上市的HER1和HER2雙靶點(diǎn)可逆性小分子抑制劑。

       03

       部分在研的HER2 ADC藥物

       從第一個(gè)HER2單抗獲批至今二十多年，HER2一直是人們追捧的腫瘤靶點(diǎn)。

       ADC是近幾年研究非?；馃岬囊婚T領(lǐng)域，其中HER2是最熱門的靶點(diǎn)，除了恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗和維迪西妥單抗這三款獲批的HER2 ADC之外，臨床上還有很多在研的HER2 ADC，包括科倫藥業(yè)的A166、恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811和石藥集團(tuán)的DP303c等（圖3）。

       A166是由科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰利用OptiDC平臺(tái)研發(fā)的HER2 ADC，通過蛋白酶可切割的纈氨酸瓜氨酸接頭將細(xì)胞毒 性藥物微管蛋白抑制劑Duostatin-5[Duo-5]與HER2單抗偶聯(lián)而得，它的DAR為2，具有均勻的偶聯(lián)，能夠遞送對(duì)靶細(xì)胞的高活性有效載荷。

       近期，Zhang等人在npj Breast Cancer雜志上報(bào)道了一項(xiàng)評(píng)估A166的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性1期研究結(jié)果：總共有81名患者入組并接受了A166，接受4.8 mg/kg和6.0 mg/kg患者相應(yīng)的ORR分別為73.9%（17/23）和68.6%（24/35），中位PFS分別為12.3個(gè)月和9.4個(gè)月[7]。

       目前，科倫藥業(yè)對(duì)A166進(jìn)行上市申請(qǐng)申報(bào)，并于5月11日，A166的上市申請(qǐng)獲得CDE受理，用于治療既往經(jīng)過二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       6月15日，科倫博泰藥物在臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記了一項(xiàng)注射用A166對(duì)比注射用恩美曲妥珠單抗在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的隨機(jī)、開放、對(duì)照、多中心3期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。

       恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的HER2 ADC產(chǎn)品SHR-A1811進(jìn)入臨床3期，它由曲妥珠單抗、可酶切的GGFG連接子和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷SHR9265組成，DAR值為5.7。

       今年AACR大會(huì)上恒瑞報(bào)道了SHR-A1811的一項(xiàng)1期試驗(yàn)結(jié)果：在所有患者中ORR為61.6%，在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中ORR為81.5%，在HER2低表達(dá)乳腺癌中ORR為55.8%[8]，甚至表現(xiàn)比德曲妥珠單抗更好的療效，但畢竟不是頭對(duì)頭試驗(yàn)，具體療效如何還需進(jìn)一步考究。

       德曲妥珠單抗有一個(gè)最大的問題，就是其引起間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為百分之十幾至二十幾，不免讓人們擔(dān)憂其安全性問題，在這個(gè)方面，SHR-A1811顯示比德曲妥珠單抗更好的安全性，SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3.2%。

       目前，SHR-A1811在臨床上開展多項(xiàng)研究，9月15日，恒瑞醫(yī)藥注冊(cè)了SHR-A1811的一個(gè)多中心、隨機(jī)、開放、陽(yáng)性對(duì)照3期的研究（SHR-A1811-307），用來(lái)評(píng)價(jià)注射用SHR-A1811藥品單獨(dú)或與帕妥珠單抗聯(lián)合治療，相較于曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽治療胰島素樣生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果以及安全性。

       04

       部分在研的

       HER2雙抗ADC藥物

       隨著ADC和雙抗技術(shù)的發(fā)展，人們開始開發(fā)雙抗ADC。雙抗ADC分為兩大類：雙靶點(diǎn)ADC和雙表位ADC。

       雙靶點(diǎn)ADC是指同時(shí)針對(duì)兩個(gè)不同的靶點(diǎn)，可能解決單靶點(diǎn)由于長(zhǎng)期使用單抗ADC導(dǎo)致的抗原下調(diào)的耐藥，雙表位ADC是指靶向一個(gè)靶點(diǎn)的不同表位，發(fā)揮不同表位的協(xié)調(diào)作用，增加親和力的同時(shí)更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，增加藥物的安全性。

       雙抗ADC由于可以靶向兩個(gè)不同的靶點(diǎn)或者同一個(gè)靶點(diǎn)的不同表位而導(dǎo)致其相對(duì)于單抗ADC有增加藥效和克服耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。

       目前全球尚無(wú)雙抗ADC獲批上市，競(jìng)爭(zhēng)尚不激烈，臨床上在研的有ZW49、JSKN-003和TQB2102等（圖4）。

       ZW49是由Zymeworks公司研發(fā)的一款靶向HER2受體的兩個(gè)非重疊表位ECD4和ECD2的雙抗ADC藥物，2018年，百濟(jì)神州與Zymeworks就ZW49及ZW25的臨床開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。

       ZW49通過二硫鍵連接鏈偶聯(lián)母體單抗曲妥珠單抗和帕妥珠單抗和一種新穎的微管抑制劑而得。

       不幸的是，去年的ESMO會(huì)議上，ZW49治療實(shí)體瘤的一期臨床數(shù)據(jù)顯示接受2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29名可評(píng)估療效的患者中，ORR為28%，DCR為72%，這項(xiàng)結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期，目前該公司正在對(duì)ZW49進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化和探索。

       04

       小結(jié)

       乳腺癌常被稱為“粉紅殺手”，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，其中HER2陽(yáng)性乳腺癌占所有乳腺癌的15-20%，所以HER2是一個(gè)經(jīng)典又熱門的腫瘤靶點(diǎn)。

       目前為止，已經(jīng)有十幾款藥物獲批上市，包括單抗、小分子抑制劑和ADC等，即使已經(jīng)有很多HER2藥物獲批，但是不可避免會(huì)產(chǎn)生耐藥性，所以仍然需要新的藥物來(lái)滿足巨大的市場(chǎng)需求。