“它可以說是日本最不受歡迎的公司，不僅在日本制藥行業(yè)，更是在日本所有行業(yè)。”在幾年前的一次采訪中，瑞士信貸的分析師這樣說道。

       你可能想象不到，這句話中的“它”指的是，如今ADC領(lǐng)域的強者、日本市值第一藥企第一三共。

       這并不意外，十年前的第一三共遠沒有如今這般備受矚目。

       當時，處于轉(zhuǎn)型壓力下的第一三共，慌忙中踩到了印度仿制藥企蘭伯西的陷阱，不僅使得公司聲譽一落千丈，更是給公司帶來了總計達4500億日元的相關(guān)虧損，約合43.1億美元。

       第一三共不為人知的轉(zhuǎn)型經(jīng)歷，也為我們揭開了大藥企轉(zhuǎn)型過程中充滿驚濤駭浪的另一面。

       傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型要比想象中難得多。從2008年第一三共嘗試出海開始，直到2019年DS-8201在美國獲批上市，第一三共才實現(xiàn)了真正意義上的轉(zhuǎn)型。十多年的轉(zhuǎn)型之路，可以說，大藥企對于轉(zhuǎn)型有多向往，就要承擔多少的艱難。

       但與此同時，傳統(tǒng)大藥企也是幸運的。由于自身深厚的管線積累、財富積累，它們往往擁有充裕的試錯空間；即便是在虧損掉數(shù)十億美元后，也還有再來一次的機會。甚至于，曾經(jīng)失敗的經(jīng)歷，還會成為這些大藥企轉(zhuǎn)型的助力，幫助它們排除掉錯誤答案。

       仍然拿第一三共來說，2008年其營收已經(jīng)超過50億美元，所以一次失敗沒能打倒它，反而讓它徹底拋棄了仿制藥業(yè)務(wù)，在ADC領(lǐng)域不斷探索，終于找到成為跨國大藥企的方向。

       或許，這也會國內(nèi)部分傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型發(fā)展路徑。

       / 01 /

       并購第一戰(zhàn)出師不利

       第一制藥株式會社和三共制藥株式會社在日本都擁有超過百年的歷史，前者擁有氨甲環(huán)酸和左氧氟沙星等藥品，后者研發(fā)出普伐他汀、奧美沙坦等明星產(chǎn)品。

       進入21世紀，面對國內(nèi)的壓力和國外的競爭，兩家公司于2005年宣布合并，第一三共由此而來。

       合并之后的第一三共依然要面對復(fù)雜的市場環(huán)境，其將轉(zhuǎn)型第一戰(zhàn)，選在了仿制藥領(lǐng)域。

       2008年，在日本國內(nèi)市場內(nèi)卷之下，日本大藥企紛紛進軍海外市場。

       當年，武田制藥以88億美元收購了美國Millennium Pharmaceuticals，衛(wèi)材以40億美元收購了美國的 MGI Pharma。而同處第一梯隊的第一三共在出海方面慢了一拍，其收入主要依賴于高血壓藥物奧美沙坦，但2016年這款藥物就將面對專利懸崖。

       在這樣的情況下，第一三共也急了。為了追趕衛(wèi)材和武田制藥的腳步， 第一三共計劃利用“混合模式”轉(zhuǎn)型為跨國大藥企，即依靠創(chuàng)新藥和仿制藥雙輪驅(qū)動發(fā)展。

       在仿制藥方面，第一三共看中了蘭伯西。當時，蘭伯西業(yè)務(wù)遍及大多數(shù)國家，是全球十大仿制藥公司之一，2007年蘭伯西的營收達到16億美元。

       在第一三共的設(shè)想中，通過這起交易，其能夠借路蘭伯西進入世界上最大的仿制藥市場美國。于是，2008年第一三共以46億美元收購了蘭伯西。

       然而，現(xiàn)實往往比想象殘酷得多。在這筆收購?fù)瓿珊蟛痪?，蘭伯西遭到了FDA的突擊檢查，被發(fā)現(xiàn)了數(shù)據(jù)造假的問題，導致蘭伯西的仿制藥被禁止進入美國市場，第一三共的如意算盤也落了空。

       這次失敗的并購也給第一三共造成了巨大的打擊。僅在2008財年，第一三共與蘭伯西收購相關(guān)的商譽減值3513億日元，凈虧損2155億日元。同時，第一三共的聲譽也一落千丈，瑞士信貸的分析師回憶道，“它可以說是日本最不受歡迎的公司，不僅在日本制藥行業(yè)，更是在日本所有行業(yè)。”

       直到2015年，第一三共將蘭伯西以32億美元的價格拋售給印度太陽制藥，這一段荒唐的“姻緣”才算結(jié)束。

       回看這起收購的發(fā)生，與第一三共轉(zhuǎn)型的急迫脫不了關(guān)系。

       在被第一三共收購之前，蘭伯西的風評就不算太好。2008年年初，F(xiàn)DA就曾停止了30種不同蘭伯西生產(chǎn)藥物的進口。

       在第一三共內(nèi)部，對于這筆交易也有反對的聲音。這筆交易，是在原三共派的主導下而落地，而大部分第一制藥的老人并不支持這一交易。

       但當時，第一制藥和三共雖已經(jīng)合并三年，但二者仍在各自獨立進行藥物研發(fā)，并且雙方起內(nèi)訌、互相競爭的情況屢見不鮮，所以對于第一制藥的否定，三共并沒有采納。

       在轉(zhuǎn)型的壓力下，第一三共忽視掉這些潛在風險，并沒有對蘭伯西進行詳細的盡調(diào)，也就有了轉(zhuǎn)型第一戰(zhàn)的失利。

       / 02 /

       ADC再戰(zhàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型

       制藥行業(yè)的競爭環(huán)境瞬息萬變，第一三共在仿制藥領(lǐng)域蹉跎的時光，給了它沉重打擊。幾乎所有人都覺得，第一三共的轉(zhuǎn)型之路就此失敗了，但實際上轉(zhuǎn)機早已暗暗醞釀。

       2010年2月，原三共研究部部長吾妻敏樹，提出研發(fā)ADC藥物。這個提議在當時并未得到所有人的贊同。

       一方面原因在于，第一三共的優(yōu)勢領(lǐng)域在于心血管疾病方面，至于腫瘤領(lǐng)域還是個新手，其上一款腫瘤藥物的成功還要追溯到1977年。

       另一方面原因在于，Mylotarg和T-DM1兩款A(yù)DC藥物都已經(jīng)處于臨床后期，相比之下，第一三共才剛剛要研發(fā)ADC，并不具備速度優(yōu)勢。

       但是吾妻敏樹表示，“如果我們能夠重構(gòu) ADC技術(shù)，它可以成為創(chuàng)造多種藥物的平臺，我們在ADC仍然有獲勝的機會。”

       2010年6月，ADC工作組順利成行。雖然這個團隊并未受到重視，甚至大部分成員都是其他部門兼職的，但其中每一個人都熱衷于讓ADC 成為現(xiàn)實。這一次，原第一制藥和三共的研究人員也實現(xiàn)了完 美的配合。

       在ADC藥物的毒素方面，研究小組評估了過去內(nèi)部合成的各種化合物后，發(fā)現(xiàn)了由第一制藥獨立研發(fā)的拓撲異構(gòu)酶I的抗癌藥物exatecan，很適合作為ADC的毒素。

       除了毒素，前第一制藥公司的研究人員在改進和評估有效載荷方面發(fā)揮了重要作用。事實上，前第一制藥公司曾有開發(fā)藥物輸送系統(tǒng)制劑DE-310的經(jīng)驗，這種方法用在ADC上，可以結(jié)合聚合物，使exatecan更容易在癌組織中積聚。

       在連接子上，ADC研究小組合成并評估了100多種連接子，終于找到了合適的連接子。

       ADC團隊成立經(jīng)過兩年時間，這個ADC工作組構(gòu)建出了一個HER2 ADC以及另外6個使用相同技術(shù)制備的ADC。

       也就是說，吾妻敏樹提出的ADC平臺，已經(jīng)初現(xiàn)雛形。不過，當時第一三共的實驗管理層對此的反應(yīng)是，生產(chǎn)抗體很難，ADC的生產(chǎn)風險更大。

       好在，當年并購蘭伯西后，第一三共從生物仿制藥開發(fā)獲得的抗體生產(chǎn)技術(shù)，極大地幫助了第一三共的ADC開發(fā)和制造。最終在多方努力之下，2012年初始版ADC的動物實驗數(shù)據(jù)公布，多種ADC得以進入進一步的開發(fā)。

       可以說，這一次ADC項目的成功，是第一制藥和三共研究人員合作進行藥物發(fā)現(xiàn)，并實現(xiàn)融合的過程。當然，也是第一三共堅定轉(zhuǎn)型、堅持創(chuàng)新研發(fā)的結(jié)果。

       / 03 /

       從最不受歡迎藥企到日本第一藥企

       隨著ADC藥物透露出希望的苗頭，第一三共的整體藥物研發(fā)方向也開始向腫瘤領(lǐng)域傾斜。為了能在這一陌生領(lǐng)域獲得成功，第一三共開啟了一系列改革措施。

       一方面，第一三共對研發(fā)部門進行了整合，更加聚焦創(chuàng)新藥。

       此前，第一三共一直致力于生物仿制抗體的開發(fā)，但從商業(yè)角度來看，生物仿制藥并沒能為其帶來足夠的想象空間。

       2013年3月，第一三共重組了研發(fā)部門，專注于創(chuàng)新藥研發(fā)，創(chuàng)建了生物制品監(jiān)督職能部門，以開發(fā)和加速新模式的發(fā)現(xiàn)研究和制造技術(shù)，包括生物類似藥抗體和核酸藥物以及ADC。曾經(jīng)兩個派系的內(nèi)斗，也在研發(fā)部門重組后逐漸消失。

       另一方面，第一三共不斷簡化治理，提高藥物研發(fā)效率。

       第一三共深知，在ADC領(lǐng)域自己面臨著許多頗有經(jīng)驗的參與者競爭，這也就要求，第一三共必須能夠快速做出決策，以保證當創(chuàng)新出現(xiàn)時，團隊能夠以最快速度跟進。

       所以，第一三共建立了全球研發(fā)執(zhí)行會議，所有項目團隊都直接向該委員會報告以獲得批準或質(zhì)疑。這使得第一三共的藥物研發(fā)決策過程得以簡化。

       與此同時，第一三共選擇聯(lián)手在腫瘤領(lǐng)域布局已久的阿斯利康，以此來加速和擴大DS-8201在乳腺癌和其他癌癥領(lǐng)域的開發(fā)。

       DS-8201正在給第一三共帶來源源不斷的收益。雖然第一三共僅在日本單獨保留了DS-8201的商業(yè)化權(quán)益，將其他地區(qū)的權(quán)益授予了阿斯利康。但第一三共能夠通過和阿斯利康的交易獲得最高55.5億美元的里程碑款。

       兵馬未動，糧草先行。DS-8201帶來的充足糧草，保證了第一三共在創(chuàng)新藥研發(fā)的路上，將不會有太多的后顧之憂。

       在一系列改革措施之下，第一三共上演了一出逆襲的爽劇。從日本最不受歡迎的藥企，到如今推出最強ADC藥物，市值達到522億美元，成為日本市值最高的藥企。

       / 04 /

       第一三共帶來的啟示

       回顧第一三共過去十幾年的轉(zhuǎn)型之路，我們不難發(fā)現(xiàn)，其中有著一個重要的原因是，第一三共愿意在一個高度不確定性的領(lǐng)域承擔風險，并且即便在失敗的逆風情況下，第一三共仍然不放棄，繼續(xù)鼓勵顛覆性的思維和方法。

       一直以來，日本制藥企業(yè)對藥物研發(fā)的態(tài)度都比較保守，它們進入前沿技術(shù)領(lǐng)域的速度很慢。比如在基因編輯這樣的新興領(lǐng)域，我們幾乎看不到日本藥企的身影。

       第一三共偏偏是個例外，也正是這樣的例外成就了第一三共。

       當然，我們也不能忽略一個事實，像第一三共這樣的傳統(tǒng)藥企血條豐厚，有著足夠的試錯機會，所以才敢于進入新興領(lǐng)域冒險。

       要知道，在蘭伯西的并購案中，第一三共的相關(guān)虧損總計達4500億日元，約合43.1億美元。而2008年時，第一三共年銷售額高達已經(jīng)達到8801億日元，所以一次失敗并不會徹底將第一三共擊倒。如果將這樣巨額的虧損放在其他中小藥企身上，必定會是生命中不能承受之痛。

       回到國內(nèi)來說，不少國內(nèi)大藥企過去的日子里也在積極轉(zhuǎn)型，試圖走向更大的海外市場。

       在這樣一個藥企集體轉(zhuǎn)型的時代，傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型總是容易被認為是“船大難掉頭”。比如，當老大哥恒瑞醫(yī)藥引進的萬春醫(yī)藥產(chǎn)品上市失敗后，便有聲音質(zhì)疑這些傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型，是否真得能夠成功。

       需要說明的是，轉(zhuǎn)型從來就不是一件容易的事，需要長遠的戰(zhàn)略眼光、強大的戰(zhàn)略定力及執(zhí)行力。在這個過程中，太過心急反而會欲速則不達。

       所以，對于傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型，我們不妨多一些耐心。更何況，這些 “大船”有著更強的現(xiàn)金流、研發(fā)、臨床及銷售能力。

       作為日本傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型的標桿，第一三共的改革已經(jīng)成功。這也證明，船大掉頭或許不容易，但船大好壓浪也是真的。如今，第一三共正在野心勃勃地靠近屬于它的新市場。

       對于真正發(fā)力轉(zhuǎn)型的國內(nèi)傳統(tǒng)藥企來說，它們也終將如同第一三共那般，開啟新的征程。時間將會見證一切。