KRAS靶點研發(fā)呈現(xiàn)出了“冰火兩重天”。
近日，BMS以58億美元收購Mirati，并獲得其KRAS G12C抑制劑Adagrasib，將KRAS靶向藥物研發(fā)推向了新高潮。與此同時，首 款獲FDA批準(zhǔn)上市的KRAS 抑制劑Sotorasib卻陷入難以轉(zhuǎn)正的困局：確證性研究CodeBreaK 200的主要研究終點（無進(jìn)展生存期PFS）遭到FDA委員會質(zhì)疑。
實際上，折戟是KRAS靶向藥物研發(fā)的常態(tài)，這條路上，一直矗立著“不可成藥”這座大山，這也吸引了無數(shù)挑戰(zhàn)者爭相攀登……
“完 美”抗癌靶點，
翻越“不可成藥”大山
KRAS是RAS基因家族的一員，是其中最為常見的一類突變。自20世紀(jì)70年代被發(fā)現(xiàn)以來，KRAS一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域最關(guān)注的靶點之一，這是因為從理論上而言，KRAS是一種“完 美”的癌癥治療靶點：
分布廣泛：KRAS突變存在于約三分之一的人類腫瘤中，例如結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、肺腺癌等，且多發(fā)生于癌癥早期。
可區(qū)別于健康細(xì)胞：攜帶RAS突變的癌細(xì)胞強(qiáng)烈依賴于致癌形式的RAS蛋白，需在該蛋白處于“開啟”生長狀態(tài)時才能存活并生長，因此該類細(xì)胞與健康細(xì)胞能夠被區(qū)別開來。
換言之，靶向KRAS的藥物選擇性足夠高、毒副作用相對較小，是一種“完 美”的抗癌療法。
但事實上，KRAS靶點在被發(fā)現(xiàn)后的多年來，都被認(rèn)為是“不可成藥”靶點，直至2021年才有藥物獲批上市。KRAS靶點“不可成藥”，是因為其蛋白過于“光滑”，藥物難以楔入該蛋白中。好在，本世紀(jì)初，一項研究發(fā)現(xiàn)了KRAS的一種突變體——KRAS G12C突變蛋白，這是KRAS靶向藥物研發(fā)的一個突破口。目前兩款獲FDA加速批準(zhǔn)上市的KRAS抑制劑，Sotorasib以及Adagrasib，均為KRAS G12C抑制劑。
KRAS突變體是當(dāng)下KRAS靶向藥物研發(fā)的重要方向。近日，一篇發(fā)表在《Science》上的文章提出了一種三復(fù)合體選擇性抑制KRAS突變體的藥物開發(fā)策略，該策略通過建立KRAS突變體與親環(huán)蛋白CYPA的結(jié)合界面，產(chǎn)生小分子抑制劑、CYPA與KRAS突變體的三復(fù)合體結(jié)構(gòu)。研究者篩選到了兩款藥物，其中RMC-6291已進(jìn)入臨床試驗。
此外，抗癌疫苗、TCR-T等新興療法也逐漸成為了KRAS靶向藥物研發(fā)的新方式：Modern正在開發(fā)靶向KRAS突變的mRNA疫苗mRNA-5671，免疫腫瘤學(xué)平臺公司Medigene將其專有的PD1-41BB開關(guān)受體結(jié)合的TCR-T細(xì)胞療法管線擴(kuò)展到了KRAS……
眾多新興療法，均令人期待。
藥智數(shù)據(jù)采訪了廣東伽楠沉香生物科技有限公司新藥研究所所長肖彌彰博士。他1995年畢業(yè)于湖南大學(xué)，曾任職于中國科學(xué)院，在歐洲、韓國、加拿大等國的研究期間積累了靶向藥物研發(fā)與注冊申報經(jīng)驗。肖博士是一位資深的藥物化學(xué)專家，專注于靶向腫瘤抗原的T細(xì)胞免疫療法與近紅外熒光成像探針導(dǎo)航實體瘤的精準(zhǔn)切除。
肖博士對三復(fù)合體結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出了興趣，他認(rèn)為：“三復(fù)合體結(jié)構(gòu)模擬了腫瘤免疫學(xué)分子機(jī)制。通過借助親環(huán)蛋白CYPA，小分子抑制劑能高親和力地靶向KRAS突變體，也帶來了三大改變：增強(qiáng)親和能力（抑制了內(nèi)源性底物的競爭性結(jié)合）；改變親和策略（增設(shè)了結(jié)合口袋從而強(qiáng)化了小分子抑制劑靶向結(jié)合靶標(biāo)的親和力）；改變抑制策略（小分子抑制劑間接地阻斷靶標(biāo)蛋白活性）。于是靶標(biāo)不再是‘低酶活、難親和、難抑制’。”
同時，肖博士提到了另一種三復(fù)合體結(jié)構(gòu)：“PROTAC分子也是三復(fù)合體結(jié)構(gòu)：與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的配體、與連接酶結(jié)合的配體，及結(jié)合前述兩個配體的鏈接器。PROTAC利用泛素－蛋白酶體系統(tǒng)UPS 誘導(dǎo)降解多種靶蛋白（核受體、表觀遺傳因子和激酶等）。高效抑制生長因子受體、酶類或其他靶點的藥物正受到重視。”
此外，關(guān)于治療性癌癥疫苗（尤其是mRNA疫苗）、TCR-T，肖博士也提出了一些看法。他認(rèn)為兩種策略都受到了一定制約：“mRNA疫苗面臨疫苗遞送、識別癌細(xì)胞的不斷突變的新抗原及外源物質(zhì)mRNA免疫原性等關(guān)鍵問題，且還不能精準(zhǔn)識別腫瘤特異性突變或不一致序列（在不同的癌癥患者之間和甚至同一患者的不同病灶之間都可能不同）。”
“盡管當(dāng)前已有研究證明TCR-T細(xì)胞療法靶向KRAS G12D突變能介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性胰腺癌腫瘤的消退，但TCR-T細(xì)胞療法仍面對著一個關(guān)鍵問題：制備流程長(大致花費3~5個月)、以至于難于滿足腫瘤患者的時效性臨床需求。”
小結(jié)
事實上，KRAS突變中，G12C大約只占10%左右，G12D等常見突變形式以及G12V和G12S等罕見突變形式的藥物研發(fā)存在著更大的困難。不過，前路漫漫亦燦燦，相信終有一天，研究者們能夠成功征服這座“不可成藥”大山。
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