據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，到目前為止，今年FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了10多種新型抗癌療法，用于乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病等。美國癌癥研究協(xié)會(AACR)最近的一份報告顯示，在過去的30年里，創(chuàng)新療法、醫(yī)學(xué)研究、預(yù)防保健和癌癥早期檢測的進步導(dǎo)致了癌癥死亡率減少了33%，挽救了380多萬人的生命。

       近日，Biospace行業(yè)媒體整理了在5大難治癌種接近監(jiān)管審查階段的10款重磅候選藥物。

       肺 癌

       根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，在美國因肺癌死亡人數(shù)遠(yuǎn)超其他類型的癌癥死亡人數(shù)。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2021年全球非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）藥物主要市場總銷售額為241億美元，預(yù)計2031年將達(dá)到480億美元，全球市場迅猛增長。

       默沙東：帕博利珠單抗

       默沙東的Keytruda (pembrolizumab)是治療NSCLC的強者，已獲批用于治療多種NSCLC亞型。默沙東財報顯示，2023上半年Keytruda 實現(xiàn) 120.65 億美元銷售額，增長20%，適應(yīng)癥仍在持續(xù)拓展。值得注意的是，自Keytruda 上市以來，除2021年增長19.51% 之外，其余年份保持20%以上增長速度，專利期預(yù)計持續(xù)到2028年后。另一重磅產(chǎn)品HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9營收44.3億美元，Keytruda 和HPV疫苗是默沙東制藥業(yè)務(wù)收入的主要來源，二者合計貢獻(xiàn)164.95億美元，占該部分收入63%。

       不過從單個產(chǎn)品銷售來看，MSD在心血管領(lǐng)域、神經(jīng)領(lǐng)域、免疫領(lǐng)域和糖尿病領(lǐng)域的一系列產(chǎn)品銷售額持續(xù)走下坡路。為此，近兩年默沙東正加大布局ADC賽道和自身免疫性疾病領(lǐng)域，重金投資科倫博泰的系列ADC項目以及收購潛力公司Prometheus Biosciences。

       阿斯利康：Tagrisso

       阿斯利康的Tagrisso (osimetinib)是第三代EGFR-TKI，旨在治療腫瘤完全切除后早期egfr突變的NSCLC患者。今年1月，阿斯利康公布了III期ADAURA試驗的結(jié)果，結(jié)果顯示接受Tagrisso治療的患者在5年后的總生存率達(dá)到88%，死亡風(fēng)險降低了一半。Tagrisso于2018年獲得FDA批準(zhǔn)，用于通過FDA批準(zhǔn)的測試檢測到表達(dá)特異性EFGR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。阿斯利康正在研究這種藥物在早期疾病和聯(lián)合化療中的應(yīng)用。

       據(jù)阿斯利康2023上半年財報，上半年產(chǎn)品銷售額榜首仍是奧希替尼（Tagrisso），上半年實現(xiàn)銷售額29.15億美元，同比增長12%，營收占比13%。

       阿斯利康還公布了肺癌、乳腺癌兩大癌種的研發(fā)計劃。在肺癌方面，阿斯利康期望到 2030 年其商業(yè)化療法能夠覆蓋超 50% 的非小細(xì)胞肺癌患者。無論對于 70% 的 IO 敏感群體、16% 的 EGFR 突變?nèi)后w、12% 的其他驅(qū)動基因突變?nèi)后w還是 2% 的 HER2 突變或過表達(dá)群體，都有管線覆蓋到。

       羅氏：Tecentriq

       在IPSOS III期試驗中，PD-L1 單抗Tecentriq (atezolizumab)顯著提高了無法接受鉑雙重化療的晚期NSCLC患者的總生存期(OS)。羅氏公司在2023年7月報道，接受Tecentriq治療的晚期NSCLC患者兩年生存率為24%，而接受化療的患者只有12%。該療法目前獲批用于治療NSCLC，作為手術(shù)和鉑化療后的輔助治療，以及與其他化療藥物的聯(lián)合治療方案。

       2023年 8 月， Tecentriq的皮下注射劑型獲英國 MHRA 批準(zhǔn)上市，適用于此前靜脈制劑已獲批的所有適應(yīng)癥，涵蓋肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。與靜脈（IV）輸注需要 30 - 60 分鐘相比，本次獲批的皮下注射僅需約 7 分鐘即可完成注射。

       接下來，Tecentriq 即將迎來一些臨床里程碑包括：針對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）術(shù)后作為維持療法的 III 期 IMvoke010 研究結(jié)果預(yù)計將于 Q4 披露。此外羅氏在積極推進 Tecentriq 與 Tiragolumab 聯(lián)合療法療效的探索。

       結(jié) 腸 癌

       根據(jù)AACR的數(shù)據(jù)，盡管在過去的20年里，結(jié)腸癌和直腸癌的年發(fā)病率總體上有所下降，但在50歲以下的年輕人中，結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病率卻在迅速上升。目前的治療策略收效甚微，據(jù)梅奧診所數(shù)據(jù)，在治療后的五年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)42%。但令人欣慰的是，GSK和Bold Therapeutics兩家藥企有望改變這一困境。

       GSK ：Jemperli

       GSK的Jemperli (dostarlimumab)的一項小規(guī)模研究結(jié)果顯示，該藥在14名具有錯配修復(fù)缺陷（MMRd）的局部晚期直腸癌患者中表現(xiàn)出100％的完全緩解率。

       Jemperli是一種PD-1單抗，能夠與PD-1受體結(jié)合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2交互作用。2023年6月，F(xiàn)DA授予Jemperli優(yōu)先審評資格，用于聯(lián)合化療一線治療dMMR/MSI-H的原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成年患者。Jemperli目前已獲批用于治療dMMR子宮內(nèi)膜癌和dMMR復(fù)發(fā)性或晚期實體腫瘤。

       這種抗PD-1檢查點抑制劑正在進行二期研究，作為單藥治療，用于MMRd/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的局部晚期直腸癌患者。在其腫瘤藥物顧問委員會以8比5的投票結(jié)果認(rèn)為兩個單臂試驗“足以描述該患者群體的益處和風(fēng)險”后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)GSK啟動該試驗。

       Bold Therapeutics：BOLD-100

       Bold Therapeutics公司在四月份公布了的一項二期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在與標(biāo)準(zhǔn)護理化療聯(lián)合使用時，BOLD-100在17名晚期結(jié)直腸癌患者中獲得了87%的疾病控制率。

       BOLD-100是一種基于釕的始創(chuàng)性小分子，通過改變蛋白質(zhì)展開反應(yīng)并誘導(dǎo)活性氧種來引起惡性細(xì)胞死亡。

       在二期研究結(jié)果已在2023AACR年會上展示，與化療聯(lián)合使用BOLD-100治療的患者顯示出中位無進展生存期為4.7個月，生存期為9.8個月，遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)治療數(shù)據(jù)。

       Bold Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥公司，旨在開發(fā)和商業(yè)化新型療法。該公司的主要資產(chǎn)就是BOLD-100，目前BOLD-100聯(lián)合FOLFOX治療晚期胃腸道(膽管、結(jié)腸癌、胃癌和胰腺癌)的2期臨床試驗(NCT04421820)正在進行中。

       乳 腺 癌

       根據(jù)AACR的數(shù)據(jù)，到2023年，將有近30萬例新診斷女性浸潤性乳腺癌病例。近年來，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在乳腺癌領(lǐng)域發(fā)展迅速，不僅為患者提供強有力的治療選擇，更進一步改變?nèi)橄侔┑闹委煾窬?。以下是兩款具有乳腺癌治療前景的兩款A(yù)DC藥物，值得重點關(guān)注。

       第一三共/阿斯利康：Dato-DXd

       恰逢世界癌癥研究日，第一三共和阿斯利康報告了其ADC 藥物datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)的III期臨床試驗的陽性結(jié)果。Dato-DXd達(dá)到了試驗的主要終點，在733例既往治療過的不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性hr陽性、her2陰性乳腺癌患者中顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。全球每年有超過200萬人被診斷出患有乳腺癌，其中HR+/HER2-與低表達(dá)乳腺癌是臨床最常見的亞型，占確診病例的65%以上。

       Dato-DXd是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一種特異性靶向TROP2的DXd抗體藥物偶聯(lián)物。阿斯利康和第一三共還有另外兩項評估Dato-DXd治療乳腺癌的Ⅲ期試驗正在進行中。

       總的來說，Dato-DXd第一個治療乳腺癌III期研究達(dá)到主要終點，為HR+，HER2-與低表達(dá)乳腺癌患者帶來治療新曙光。

       BioNTech：DB-1303

       DB-1303是BioNTech和DualityBio聯(lián)合開發(fā)的第三代HER2 ADC，作用機制為抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶-1(一種參與DNA復(fù)制的酶)。

       兩家公司正在將該藥物引入內(nèi)分泌治療后疾病進展的her2低表達(dá)，HR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期試驗。在I/ II期臨床試驗中，接受DB-1303治療的患者在I/ II期臨床試驗中平均疾病控制緩解率為88.5%，具有良好的耐受性。目前DB-1303已注冊了三期臨床試驗，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，將評估DB-1303在約466名患者中的化療療效和安全性。

       值得一提的是乳腺癌領(lǐng)域也是羅氏重點布局領(lǐng)域，除已上市產(chǎn)品外，羅氏另外布局了多款潛在重磅新產(chǎn)品，包括口服 SERD 藥物 Giredestrant（RG-6171/GDC-9545）、PI3Kα 抑制劑 Inavolisib（GDC-0077/RG-6114）、HER2/CD3 雙抗 Runimotamab 以及新型抗 HER2 TKI ZN-1041。從適應(yīng)癥布局來看，除 HER2+ 乳腺癌外，也在拓展其他類型，如 HR+/HER2- 乳腺癌。

       胃 癌

       胃癌是一種預(yù)后極差的難治性腫瘤，其全球死亡病例數(shù)在所有癌癥類型中排名第三，而亞洲胃癌發(fā)病率和死亡率分別為75.3%和74.8%，均居全球首位。目前臨床上針對晚期胃癌的一線治療藥物非常有限且療效也差強人意，國內(nèi)外權(quán)威指南推薦的一線治療方案除化療外，僅有帕博利珠單抗（K藥）、納武利尤單抗（O藥）、信迪利單抗和曲妥珠單抗等少數(shù)藥物。

       下列是兩款給胃癌患者帶來治療希望的潛力藥物。

       安斯泰來：Zolbetuximab

       近期，安斯泰來公布了Zolbetuximab（佐妥昔單抗）在一項針對cldn18.2陽性、her2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌(GEA)患者的III期試驗結(jié)果，結(jié)果顯示Zolbetuximab聯(lián)合化療方案可將疾病進展或死亡風(fēng)險降低31.3%，中位OS率為14.39個月。

       Zolbetuximab是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體，能在腫瘤細(xì)胞表面特異性結(jié)合Claudin18.2，從而引起抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）、補體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）、細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖。今年8月1日，安斯泰來遞交的注射用佐妥昔單抗進口申請獲CDE受理。

       Leap Therapeutics：DKN-01

       DKN-01是由Leap Therapeutics公司開發(fā)的一種抗dickkopf -1 (DKK1)抗體，可降低DKK1的表達(dá)，DKK1與胃癌患者更差的疾病預(yù)后和化療反應(yīng)差有關(guān)。在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上公布的一項II期研究中，該抗體與百濟神州的tisleizumab和化療聯(lián)合用于晚期胃癌或GEA患者的總緩解率為73%。

       Leap最 先進的臨床候選藥物DKN-01是一種針對Dickkopf-1 (DKK1)蛋白的人源化單克隆抗體。DKN-01正在開發(fā)用于食管胃癌、婦科和結(jié)直腸癌患者。FL-301是一種靶向Claudin18.2的人源化單克隆抗體，正在開發(fā)用于胃癌和胰腺癌患者。Leap也有針對Claudin18.2/CD137和GDF15的臨床前抗體項目。

       皮 膚 癌

       包括黑色素瘤在內(nèi)的皮膚癌是美國最常見的癌癥形式。據(jù)IARC數(shù)據(jù)，2020年，全世界估計新診斷出32.5萬例黑色素瘤病例，5.7萬人死于該疾病，且男性中的發(fā)病率高于女性。而默沙東和Modern共同開發(fā)的抗癌疫苗mRNA-4157/V940有望成為癌癥治療革命的新星，利用人體自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的癌癥疫苗未來也將會是一個快速增長的市場。

       默沙東/ Moderna：個性化mRNA癌癥疫苗

       目前，默沙東和Modern正在啟動mRNA-4157/V940的一項關(guān)鍵的III期高風(fēng)險黑色素瘤試驗，該試驗將基于mRNA-4157/V940與Keytruda聯(lián)合使用。

       Moderna與默沙東所開發(fā)的在研mRNA-4157/V940癌癥疫苗包含編碼最多34種新抗原的單一合成mRNA分子，這些新抗原是根據(jù)每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征通過算法設(shè)計而成。在一項IIb期試驗中，與單獨接受Keytruda治療的患者相比，聯(lián)合治療的患者的復(fù)發(fā)率或死亡率降低了44%。該組合還將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險降低了65%。

       Moderna 2023年財報顯示，截至目前，Moderna共有6個臨床3期管線，有7個臨床2期管線，47個開發(fā)項目。主要布局方向是疫苗領(lǐng)域，在未來3年，Moderna準(zhǔn)備推出一系列新產(chǎn)品：如RSV疫苗、季節(jié)性流感疫苗、聯(lián)合疫苗、下一代新冠疫苗、下一代流感疫苗等。不過，個性化mRNA腫瘤疫苗目前是最大看點。