阿爾茨海默癥領(lǐng)域，從來(lái)不缺暴力美學(xué)的故事。

       國(guó)內(nèi)有通化金馬這樣的玩家，憑借阿爾茨海默癥藥物，一個(gè)月股價(jià)漲幅超過(guò)100%；海外，投資者對(duì)阿爾茨海默癥藥物的追捧更是狂熱。

       在美股，僅有25名員工的biotech木薯科學(xué)（Cassava Biosciences），曾憑借著阿爾茨海默癥藥物的二期臨床數(shù)據(jù)，股價(jià)從6.84美元漲到最高時(shí)的146.16美元，市值達(dá)50億美元，僅半年時(shí)間暴漲20倍。

       不過(guò)，殘暴的歡愉終將以殘暴結(jié)束。

       暴漲的木薯科學(xué)，引來(lái)了空頭的注意。因?yàn)?，在這一號(hào)稱“研發(fā)黑洞”領(lǐng)域，上演過(guò)太多次夸張、爭(zhēng)議乃至欺騙的阿爾茨海默癥治療故事。所以，核實(shí)木薯科學(xué)是否為真金十分必要。

       而在對(duì)木薯科學(xué)抽絲剝繭的過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)，其臨床數(shù)據(jù)漏洞重重。木薯科學(xué)陷入造假漩渦，如今正在被美國(guó)司法部門和證監(jiān)會(huì)調(diào)查中。但即便如此，木薯科學(xué)仍有7.42億美元市值。

       這或許是因?yàn)?，面?duì)如“研發(fā)黑洞”般存在的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)，美股投資人的押注已經(jīng)變成了一場(chǎng)純粹的投機(jī)賭局。而永遠(yuǎn)有人覺得，自己會(huì)是賭贏的那一個(gè)。

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       阿爾茨海默癥造就的明星Biotech

       2021年夏天，在美股投資人社區(qū)Seeking Alpha 網(wǎng)站上，一位用戶宣稱：木薯科學(xué)即將創(chuàng)造醫(yī)學(xué)歷史。

       當(dāng)時(shí)，投資者對(duì)木薯科學(xué)抱有這樣的期待并不意外。

       因?yàn)槟臼砜茖W(xué)研發(fā)了一款名為Simufilam的阿爾茨海默癥藥物，這款藥物宣稱可以通過(guò)阻止Aβ56的沉積，恢復(fù)大腦中細(xì)絲蛋白 A的正常形狀和功能。

       在臨床未滿足需求巨大的阿爾茨海默癥領(lǐng)域，Simufilam如果能夠成功為阿爾茨海默癥的治療帶來(lái)顛覆性的改變，必將獲得極為豐厚的回報(bào)。

       而在臨床試驗(yàn)中，Simufilam也帶來(lái)了可喜的結(jié)果。2021年2月，木薯科學(xué)公布了Simufilam二期臨床數(shù)據(jù)積極，在患者使用Simufilam治療6個(gè)月后，ADAS-Cog11的認(rèn)知評(píng)分提高了1.6分，從基線檢查到第6個(gè)月平均提高了10%。

       同時(shí)Simufilam還改善了患者癡呆相關(guān)行為，如焦慮、妄想和躁動(dòng)，在神經(jīng)精神量表上提高了1.3分，從基線檢查到第6個(gè)月平均改善29%。

       這是什么概念？當(dāng)時(shí)，禮來(lái)的阿爾茨海默癥藥物Donanemab，與安慰劑相比，使得綜合阿爾茨海默癥評(píng)定量表（iADRS）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著下降了32%。

       從上述數(shù)據(jù)來(lái)看，Simufilam可能有著與Donanemab相媲美的療效，這也讓投資者們對(duì)于木薯科學(xué)的預(yù)期不斷增高。

       尤其是在2021年6月，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)了衛(wèi)材/渤健開發(fā)的Aducanumab上市用于治療阿爾茨海默病，這更是提振了投資者的信心。

       2021年初，木薯科學(xué)股價(jià)還只有7美元/股左右，而到了7月份，其股價(jià)一度飆升至135美元/股，市值達(dá)到50億美元，半年多時(shí)間暴漲約20倍。

       木薯科學(xué)變得炙手可熱起來(lái)。當(dāng)時(shí)，甚至有華爾街機(jī)構(gòu)投資者在研究木薯科學(xué)的初步數(shù)據(jù)之后，給出結(jié)論：木薯科學(xué)可能是下一個(gè)谷歌或特斯拉。2021年的谷歌，最高市值超過(guò)1.8萬(wàn)億美元，約等于4.5個(gè)強(qiáng)生。

       市場(chǎng)之瘋狂，可見一斑。

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       數(shù)據(jù)造假疑云

       很多時(shí)候，期望越大失望也越大。

       風(fēng)頭太盛的木薯科學(xué)被盯上了。2021年8月，神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格接到了一通電話，電話那頭是兩名醫(yī)生，表示他們想要做空木薯科學(xué)，希望在阿爾茨海默癥領(lǐng)域建樹頗深的施拉格，能夠幫助核實(shí)Simufilam存在的問(wèn)題。

       爽快答應(yīng)下來(lái)的施拉格當(dāng)時(shí)渾然不知，這次調(diào)查將會(huì)給阿爾茨海默癥領(lǐng)域帶來(lái)驚天動(dòng)地的變革。

       原本施拉格只是試圖找到木薯科學(xué)阿爾茨海默癥藥物存在的問(wèn)題，結(jié)果沒想到，這把火引向了16年前阿爾茲海默癥重要研究根基的重要論文。

       在對(duì)木薯科學(xué)產(chǎn)品數(shù)據(jù)抽絲剝繭的過(guò)程中，他意外地發(fā)現(xiàn)，Simufilam針對(duì)阿爾茨海默癥的最底層機(jī)制都存在著問(wèn)題。發(fā)表在《自然》雜志上，作為Aβ56機(jī)制奠基學(xué)說(shuō)的論文中，Aβ56圖像的特定蛋白條帶被進(jìn)行了切割處理和復(fù)制粘貼等操作，從而捏造實(shí)驗(yàn)結(jié)果。此外，施拉格還找出34篇由其他作者撰寫，與木薯科學(xué)直接相關(guān)的問(wèn)題論文。

       基于這一結(jié)果，前述兩名醫(yī)生委托律師向FDA提交了一份公民請(qǐng)?jiān)笗?，這份請(qǐng)?jiān)笗环?2頁(yè)的技術(shù)報(bào)告，概述了木薯科學(xué)發(fā)表的研究中的一系列異?，F(xiàn)象?；谶@些異常，他們認(rèn)定木薯科學(xué)可能存在操縱數(shù)據(jù)的情況，敦促FDA暫停臨床試驗(yàn)并進(jìn)行調(diào)查。

       隨著請(qǐng)?jiān)笗陌l(fā)布，幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，木薯科學(xué)的股價(jià)暴跌了30%。一周之內(nèi)，木薯科學(xué)的市值就損失了25億美元。

       雖然，后續(xù)FDA表示請(qǐng)?jiān)笗鴽]有做到程序正確，并沒有因此停止木薯科學(xué)的臨床試驗(yàn)。但是，對(duì)木薯科學(xué)的調(diào)查并沒有結(jié)束。

       2022年7月27日，因?yàn)閼岩赡臼砜茖W(xué)偽造了 Simufilam測(cè)試結(jié)果，美國(guó)司法部門已經(jīng)對(duì)木薯科學(xué)展開了刑事調(diào)查；同時(shí)，因?yàn)橛腥酥缚啬臼砜茖W(xué)操縱了Simufilam的藥物試驗(yàn)，美國(guó)證券交易委員會(huì)也在對(duì)木薯科學(xué)進(jìn)行調(diào)查。

       木薯科學(xué)的股價(jià)也在造假風(fēng)波事件后，回落到了17.68美元/股。即便如此，仍然有不少美股投資者對(duì)木薯科學(xué)不拋棄、不放棄。

       在seeking Alpha網(wǎng)站上，木薯科學(xué)仍然是關(guān)注度最高的Biotech之一，有相當(dāng)一部分投資者等待 Simufilam給出反轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)。

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       為什么中槍的總是阿爾茨海默癥？

       當(dāng)然，這些投資者對(duì)于木薯科學(xué)存在的風(fēng)險(xiǎn)也有預(yù)估。只不過(guò)，他們將阿爾茨海默癥領(lǐng)域視為一個(gè)高度投機(jī)的賭注，要么獲得巨額的回報(bào)，要么承受災(zāi)難性損失。

       這也是整個(gè)阿爾茨海默癥領(lǐng)域的常態(tài)。

       眾所周知，阿爾茨海默癥背后的市場(chǎng)巨大。僅在美國(guó)就有600萬(wàn)人患有阿爾茨海默癥，而作為一種慢性疾病，阿爾茨海默癥患者需要長(zhǎng)期用藥。并且，這一領(lǐng)域存在著極大的未滿足臨床需求，2021年之前近20年，沒有一款新藥上市，所以任何能夠改善阿爾茨海默癥的藥物，都有可能成為超級(jí)重磅炸 彈。

       此前，衛(wèi)材 /百健開發(fā)的阿爾茨海默病治療藥物 lecanemab作為近20年首 個(gè)完全獲批藥物，分析師預(yù)測(cè)lecanemab巔峰年銷售額可能達(dá)到100億美元。

       但是，正如前文所說(shuō)，這一領(lǐng)域研發(fā)難度巨大，由于阿爾茨海默癥的致病機(jī)制尚未清晰，藥企們都是在摸索中向前。

       并且，阿爾茨海默癥藥物缺乏令人信服的可量化的客觀指標(biāo)。

       如今評(píng)估阿爾茨海默癥緩解情況靠的是各種量表，但在臨床進(jìn)行量表評(píng)定時(shí)，評(píng)分員可能存在不同程度的主觀判斷、對(duì)量表的理解不一致，又或是在評(píng)定過(guò)程中，評(píng)分員如有誘導(dǎo)性語(yǔ)言和問(wèn)題，也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏差。

       種種因素都導(dǎo)致，在阿爾茨海默癥藥物研發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)了極為對(duì)立的兩方。一方是滿懷期待的投資者，另一方是具有夸張、爭(zhēng)議乃至欺騙的各種阿爾茨海默癥藥物臨床數(shù)據(jù)。

       事實(shí)上，在阿爾茨海默癥領(lǐng)域備受爭(zhēng)議的藥物不僅有Simufilam。此前，獲批上市的阿爾茨海默癥新藥Aducanumab也因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)備受爭(zhēng)議，被迫退出市場(chǎng)。

       在國(guó)內(nèi)，圍繞著阿爾茨海默藥物的爭(zhēng)議同樣未曾休止。

       阿爾茨海默癥治療藥物GV-971自上市以來(lái)爭(zhēng)議不斷。2019年起，首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅便開始質(zhì)疑GV-971的效用及其背后團(tuán)隊(duì)和公司，此后更是直接稱其為“假藥”。

       如今，憑借阿爾茨海默癥藥物爆火的通化金馬也陷入爭(zhēng)議之中。

       因?yàn)?，不管是從機(jī)制，還是從臨床數(shù)據(jù)上來(lái)看，通化金馬所研發(fā)的琥珀八氫氨吖啶片看起來(lái)都不太像是阿爾茨海默癥的game changer。

       從機(jī)制上來(lái)看，作為一種膽堿酯酶抑制劑，琥珀八氫氨吖啶片與全球多款已上市且療效一般的膽堿酯酶抑制劑并無(wú)大差別；從臨床數(shù)據(jù)上來(lái)看，琥珀八氫氨吖啶片并未披露太多具體數(shù)據(jù)，僅憑借好過(guò)安慰劑的臨床數(shù)據(jù)描述，顯然也難以讓市場(chǎng)信服。

       那么，在這一次國(guó)內(nèi)的阿爾茨海默癥新藥“賭局”中，等待著投資者的將是什么呢？