過去40多年，由于研發(fā)難度大導(dǎo)致藥物稀缺，龐大的NASH患者面臨無藥可治的困境。

       據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2020年全球和中國的NASH患者人數(shù)分別高達(dá)3.5億人、3870萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到4.9億人、5550萬人，臨床需求存在巨大尚未滿足缺口。

       不過，一旦Madrigal研發(fā)的Resmetirom獲FDA批準(zhǔn)上市后，NASH治療藥物空白的歷史就將會(huì)被改寫。

       NASH新藥研發(fā)為何難度大？除了Resmetirom以外，全球還有哪些NASH新藥已臨近商業(yè)化階段？國內(nèi)藥企又打響了一場怎樣的競速賽？

       01

       NASH新藥研發(fā)，

       為何頻頻遭遇“滑鐵盧”？

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的可怕，就在于病情惡化普遍快、風(fēng)險(xiǎn)高，還會(huì)逐漸引起肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。

       可另一邊，NASH新藥研發(fā)卻頻頻遭遇“滑鐵盧”。自1980年發(fā)現(xiàn)NASH以來，已有上百款藥物研發(fā)失敗，是醫(yī)藥領(lǐng)域響當(dāng)當(dāng)?shù)?ldquo;硬骨頭”。

       歸其原因，主要是由于NASH新藥研發(fā)存在許多難點(diǎn)。致病機(jī)理復(fù)雜，便是其中之一。

       NASH是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的慢性代謝疾病，而這樣的慢性病一般需要系統(tǒng)給藥，療效與安全性的平衡很難把握。根據(jù)“多重平行打擊”理論，NASH是由多種風(fēng)險(xiǎn)因素、多種細(xì)胞類型和多種組織器官平行相互作用的結(jié)果，靶向其中一個(gè)通路或靶點(diǎn)或許不足以產(chǎn)生療效。

       缺乏可靠的、無創(chuàng)的臨床終點(diǎn)，是NASH新藥研發(fā)的另一大難點(diǎn)。

       不同于針對其他疾病的創(chuàng)新藥，NASH新藥臨床批準(zhǔn)要求的兩個(gè)替代終點(diǎn)（肝纖維化改善和NASH緩解）頗為嚴(yán)格，III期臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)必須采用肝穿刺活組織進(jìn)行病理學(xué)評價(jià)，而不再是以影像學(xué)評價(jià)、血清學(xué)評價(jià)作為評判標(biāo)準(zhǔn)，獲批門檻相當(dāng)高。

       另外，動(dòng)物模型不能完全模擬人類NASH病例特征，也是NASH新藥研發(fā)的主要難點(diǎn)。

       由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的個(gè)體差異較大，很難找到同時(shí)模擬人類NASH病理特征、發(fā)病機(jī)制和并發(fā)癥的完 美模型，因此在臨床開發(fā)中NASH新藥頻頻受挫。

       例如，F(xiàn)XR激動(dòng)劑奧貝膽酸，曾有望成為NASH領(lǐng)域首批新藥，但因?yàn)橄鄬Π参縿┋熜Р粔蝻@著且副作用明顯，患者會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的瘙癢、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高和心血管風(fēng)險(xiǎn)等安全性問題，上市進(jìn)程放緩。

       此外，還有不少藥物在NASH研究中遭遇挫折，包括ACC抑制劑firsocostat、Gal-3抑制劑belapectin、caspase抑制劑emricasan和SSAO/VApor-1抑制劑BI1467335等針對不同機(jī)制的靶向藥物，受挫的原因或是TG升高、或是無效、或是界面肝炎等。

       02

       千億賽道將迎首 款NASH新藥，

       GLP-1開辟“第三戰(zhàn)場”

       盡管NASH領(lǐng)域是研發(fā)黑洞，但巨大的市場空間仍吸引著不少海外藥企冒險(xiǎn)一試。

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，隨著創(chuàng)新藥物逐步商業(yè)化，預(yù)計(jì)2025年全球和中國的NASH市場規(guī)模將分別達(dá)到107億美元、32億元，并于2030年達(dá)到322億美元、355億元，妥妥的千億級大賽道。

       從研發(fā)情況看，基于“二次打擊”學(xué)說和“多重平行打擊”理論，藥企主要針對代謝異常、炎癥和纖維化3個(gè)方向開發(fā)NASH藥物，從而衍生出許多針對不同機(jī)制的靶向藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已有上百種NASH藥物在研，靶向近20種靶點(diǎn)，其中較熱門的靶點(diǎn)有PPAR、THR-β、FXR、GLP-1和FGF21等。

       就海外市場而言，最有望成為NASH領(lǐng)域首批新藥的是Madrigal研發(fā)的Resmetirom。

       Resmetirom（THRb T3肝導(dǎo)向甲狀腺荷爾蒙靶向藥）屬于THR-β激動(dòng)劑，通過靶向甲狀腺激素通路降低肝臟脂肪，2023年4月憑借優(yōu)異的療效和安全性數(shù)據(jù)，獲得FDA突破性療法認(rèn)證，并于7月向FDA遞交了NDA。

       2022年12月，Madrigal宣布Resmetirom用于治療NASH的關(guān)鍵性III期MAESTRO-NASH研究達(dá)到雙重主要終點(diǎn)。在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)上，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%、10%。關(guān)鍵次要臨床終點(diǎn)：LDL-C膽固醇含量：80mg組降低12%，100mg組降低16%，安慰劑組提升1%，P<0.0001。

       另外，Akero開發(fā)的FGF21類似物Efruxifermin，也展現(xiàn)出了積極的療效。

       根據(jù)Efruxifermin治療肝硬化前NASH IIb期HARMONY研究的數(shù)據(jù)顯示：28mg劑量組、50mg劑量組（均為每周一次皮下注射），在第24周時(shí)，纖維化改善≥1級且NASH沒有惡化的患者分別為39%、41%，是安慰劑組（20%）的2倍，不僅達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，還刷新了NASH新藥有效性數(shù)據(jù)。

       除此以外，海外市場還有不少NASH新藥已臨近商業(yè)化階段。其中，靶向PPAR的由Inventiva和中國生物制藥合作的拉尼蘭諾（lanifibranor）和Zydus-Cadila Group研發(fā)的Saroglitazar，以及靶向FXR由Intercept研發(fā)的FXR抑制劑Obeticholic acid，均已處于Ⅲ期臨床。如若順利獲批，未來幾年NASH新藥將迎來密集上市期。

       值得一提的是，針對NASH的藥物類型，還出現(xiàn)了GLP-1類藥物的身影，這也是繼糖尿病、減肥藥后開拓的第三個(gè)重磅應(yīng)用領(lǐng)域。根據(jù)安信證券研報(bào)測算，國內(nèi)GLP-1 NASH市場規(guī)模將達(dá)到70億元-140億元之間。

       在這方面，研發(fā)進(jìn)度最快的是諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide），也是目前唯一一款在NASH適應(yīng)癥上進(jìn)展至Ⅲ期臨床的GLP-1類藥物。

       根據(jù)II期臨床結(jié)果顯示，2.4mg劑量每周注射一次司美格魯肽，雖然不能在不惡化NASH的情況下改善纖維化，但是可以改善心臟代謝參數(shù)和肝損傷的非侵入性標(biāo)志物，治療48周后，司美格魯肽組中23名（49%）患者的脂肪變性減少了30%或更多，顯著高于安慰劑組（13%）。

       默沙東與Hanmi合作研發(fā)的GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Efinopegdutide正在開展治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的2a期臨床試驗(yàn)，并以積極療效獲得了FDA授予的快速通道資格。

       根據(jù)研究結(jié)果顯示，與陽性對照組司美格魯肽組相比，Efinopegdutide治療24周后相對基線狀態(tài)可顯著降低患者肝臟脂肪水平（Efinopegdutide：-72.7%vs司美格魯肽：-42.3%）。

       03

       國內(nèi)NASH新藥研發(fā)競速賽：

       中生制藥、歌禮、眾生…

       如此巨大的藍(lán)海市場，自然少不了國產(chǎn)藥企的介入。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)已有超20款NASH藥物在研，不過大多仍處于臨床早期階段，并集中在THR-β、PPAR和FXR等熱門靶點(diǎn)，涉及中國生物制藥、歌禮制藥、海思科、微芯生物和眾生藥業(yè)等。

       就研發(fā)進(jìn)度而言，中國生物制藥附屬公司正大天晴于2022年9月向Inventiva引進(jìn)大中華區(qū)的拉尼蘭諾（lanifibranor），是中國 第一個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的NASH口服藥物，也是FDA在全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)的第一個(gè)Ⅲ期口服PPAR激動(dòng)劑、第一個(gè)同時(shí)滿足FDA和EMA的NASH新藥申請標(biāo)準(zhǔn)的口服小分子候選藥物。

       相較于其他僅靶向一種或兩種PPAR亞型的PPAR激動(dòng)劑，拉尼蘭諾能夠靶向所有三種PPAR亞型，而且適中且平衡的泛PPAR結(jié)合特性可以使藥物有良好的耐受性。

       根據(jù)Inventiva在2022年10月公布的對比數(shù)據(jù)，在口服NASH新藥中，拉尼蘭諾的II期數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于奧貝膽酸、Resmetirom和此前公布的SCD1抑制劑Aramchol數(shù)據(jù)，臨床效果僅次于注射劑品種Efruxifermin最新公布的數(shù)據(jù)，具備Best-in-Class潛力。

       在國內(nèi)，2023年7月，正大天晴就Lanifibranor片（拉尼蘭諾）向國家藥監(jiān)局CDE遞交申請并獲同意擬納入突破性治療藥物程序，國際多中心III期臨床試驗(yàn)即將在中國啟動(dòng)入組，有望成為國內(nèi)First-in-Class新藥。

       歌禮制藥也在搶灘布局NASH領(lǐng)域，目前已擁有3款口服小分子在研產(chǎn)品：ASC40、ASC41和針對THR-β和FXR雙靶點(diǎn)的固定劑量復(fù)方制劑ASC43F，前兩款已處于Ⅱ期臨床，后者已完成美國I期臨床試驗(yàn)。

       其中，ASC40（denifanstat）是一種同類始創(chuàng)的FASN抑制劑，在治療經(jīng)肝活檢確診中重度NASH患者的Ⅱb期臨床試驗(yàn)取得了積極中期數(shù)據(jù)，在第26周時(shí)，接受治療的患者中67%實(shí)現(xiàn)肝臟脂肪含量減少≥30%，而安慰劑(p<0.001)是18%（經(jīng)MRI-PDFF評定）；

       THR-β抑制劑ASC41，臨床進(jìn)度位于中國 第一、世界第三。根據(jù)披露的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示，在20名超重和肥胖受試者（此類人群具有NAFLD特征）中，每日口服一次10mg ASC41可將LDL-C水平改善37.30%-38.85%，較同靶點(diǎn)的Resmetirom效果更為顯著。

       眾生藥業(yè)同樣在代謝性疾病領(lǐng)域布局了3款NASH藥物，包括ZSYM009（ZSP1601）、RCYM001和RAY001。其中，ZSYM009已完成Ib/IIa期臨床研究，達(dá)到主要研究終點(diǎn)：明顯地降低了ALT、AST等肝臟炎癥損傷標(biāo)志物，同時(shí)多個(gè)纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物也有降低趨勢，提示其具有改善肝臟炎癥、壞死的潛力及抗纖維化的作用。

       除此以外，微芯生物的西格列他鈉正在開展單藥治療NASH的II期臨床，目前已入組89例患者，預(yù)計(jì)在2023年Q3內(nèi)完成入組目標(biāo)；四環(huán)醫(yī)藥/軒竹生物、雅創(chuàng)醫(yī)藥/華東醫(yī)藥和石藥集團(tuán)，均有針對NASH適應(yīng)癥的在研FXR抑制劑處于臨床Ⅰ期階段。

       04

       結(jié)語

       古語云：“民望之，若大旱之望云霓也”。目前NASH新藥相當(dāng)稀缺，市場還存在較大尚未滿足的臨床需求，就像大旱望云霓一樣迫切。

       不過，從現(xiàn)階段全球藥企的研發(fā)進(jìn)度看，未來幾年或?qū)⒂卸嗫頝ASH新藥陸續(xù)獲批上市，市場空白有望被填補(bǔ)。