2023年11月8日，美國FDA批準(zhǔn)禮來的替爾泊肽（Tirzepatide，商品名為Zepbound）上市，成為同類上市產(chǎn)品中首 個雙靶點激動劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物。直接對標(biāo)2021年6月FDA批準(zhǔn)上市的減肥藥司美格魯肽（Semaglutide，商品名為Wegovy）。成為當(dāng)前“減肥藥界老大”司美格魯肽的一個強大的競爭對手。本文將兩種藥物從各方面進行對比，以期為業(yè)內(nèi)提供參考。

       01

       基本信息

       Wegovy

       司美格魯肽以天然人GLP-1分子為基礎(chǔ)，替換第8位（丙氨酸→α-氨基丁酸）和第34位氨基酸（賴氨酸→精氨酸），同時在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈。經(jīng)過對人GLP-1分子的改造，司美格魯肽可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解、與白蛋白緊密結(jié)合，體內(nèi)半衰期顯著延長，實現(xiàn)每周給藥1次。

       同時，保留了高達94%的GLP-1氨基酸序列同源性，具有較好的安全性。輔料為磷酸氫二鈉二水合物、丙二醇、苯酚、鹽酸、氫氧化鈉和注射用水。上市規(guī)格有：1.34mg/ml，1.5ml與1.34mg/ml，3ml預(yù)填充注射筆。

       Zepbound

       含有39個氨基酸的修飾肽，具有C20脂肪二酸部分，能夠結(jié)合白蛋白并延長半衰期。輔料為氯化鈉、磷酸二氫鈉、鹽酸、氫氧化鈉和注射用水，不含防腐劑。每支單劑量預(yù)填充注射筆含有0.5 mL的注射液，規(guī)格有2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg和15 mg。

       02

       藥物機制及適應(yīng)癥

       Wegovy

       司美格魯肽是第一個被批準(zhǔn)用于肥胖癥患者體重管理的每周一次GLP-1受體激動劑。2.4mg皮下注射用于：作為低熱量飲食和加強運動的輔助手段，治療肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）并伴有至少一種體重相關(guān)合并癥如高血壓、血脂異常、2型糖尿病的成人患者。

       Zepbound

       替爾泊肽注射液是同類中第一個也是唯一一個可激活GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激素受體的肥胖治療藥物。據(jù)稱，這種組合可以減緩胃的排空速度，使患者的飽腹感持續(xù)更長時間，并通過減緩大腦中的饑餓信號來抑制食欲。每周一次皮下注射2.5mg，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于慢性體重管理：適用于肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人患者，且這類患者伴有與體重相關(guān)的合并癥，如高血壓、血脂異常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病。

       03

       各國批準(zhǔn)情況

       Wegovy

       2021年6月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥作為飲食和運動的補充，用于治療肥胖癥，品牌名為Wegovy。2021年9月，獲得英國藥品和保健品管理局（MHRA）批準(zhǔn)，用于長期體重管理。2022年1月，歐盟批準(zhǔn)其用于治療肥胖癥。

       此前2017年FDA批準(zhǔn)司美格魯肽注射制劑Ozempic上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。2020年1月，F(xiàn)DA進一步批準(zhǔn)司美格魯肽用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件風(fēng)險。2021年4月，NMPA獲批生產(chǎn)Ozempic（中文商品名：諾和泰?），用于2型糖尿病的治療。

       Zepbound

       2023年11月8日， FDA批準(zhǔn)其適用于成年肥胖癥患者和超重群體。此前2022年5月Mounjaro（Tirzepatide糖尿病適應(yīng)癥藥品商品名）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于與控制飲食和鍛煉聯(lián)用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。隨后相繼在歐盟、日本等國家獲批。2023年8月21日，NMPA正式受理了禮來Tirzepatide適應(yīng)癥用于成人減重的上市申請，目前正在審評中。

       04

       臨床數(shù)據(jù)

       Wegovy

       四項重要臨床試驗支持FDA批準(zhǔn)2.4mg劑量司美格魯肽治療肥胖癥。研究中，超過2600名患者接受長達68周的司美格魯肽治療。在第68周，司美格魯肽治療的患者體重減輕了12.4%，并且69%的患者體重減輕超過10%。

       Zepbound

       FDA的批準(zhǔn)是基于禮來對Tirzepatide的兩項后期試驗，這些試驗評估了其在用藥72周后的減肥效果。在一項針對2500多名肥胖但非糖尿病成年人的后期研究中，那些在72周內(nèi)接受5毫克Tirzepatide治療的人，平均體重減輕了約16%。劑量的多少與體重減輕存在相關(guān)性，15毫克的劑量平均可以減輕22.5%的體重。

       另一項后期研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖或超重并患有2型糖尿病的人群中，Tirzepatide可使體重減輕15.7%。在與Semaglutide頭對頭的兩項臨床研究結(jié)果表明，Semaglutide均劣于Tirzepatide：Semaglutide可使1/3的肥胖者減輕了至少20%的體重；Tirzepatide幫助超過50%的肥胖者，減輕了至少20%的體重。因此，減肥效果Zepbound優(yōu)于Wegovy。

       05

       市場及價格

       Wegovy

       在美國的定價為每月1350美元（約人民幣9977.13元）。司美格魯肽共有三款產(chǎn)品在售，分別為Ozempic（注射用降糖藥）、Rybelsus（口服降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥），2022年銷售額合計達到109.42億美元，其中用于減重的Wegovy銷售額8.77億美元。今年上半年，Wegovy快速放量，銷售額達17.59億美元，同比增幅高達367%。

       Zepbound

       共有六個劑型，標(biāo)價為每月1059.87美元（約人民幣7721.47元），與Wegovy相比價格低了20%。根據(jù)GlobalData的報告預(yù)測，Zepbound到2031年在美國的銷售額將達到41億美元。不過這一預(yù)計水平可能只有諾和諾德Wegovy的一半。今年10月，GlobalData預(yù)測，到2031年，Wegovy在美國的銷售額將達到81億美元。

       06

       適應(yīng)癥或劑型拓展

       Wegovy

       諾和諾德11月11日在美國費城召開的美國心臟協(xié)會年度科學(xué)會議上，公布了一項重磅新數(shù)據(jù)，其GLP-1減重藥Wegovy能將心臟病發(fā)作、中風(fēng)或心臟病死亡的發(fā)生率降低20%。該公司將申請Wegovy的新適應(yīng)癥——用于降低心血管疾病風(fēng)險，并有望于明年上半年在美國獲得批準(zhǔn)，下半年有望在歐盟獲批。

       Zepbound

       目前，Tirzepatide仍在針對代謝類疾病進行全面布局和快速推進，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）、慢性腎病（CKD）、睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）等適應(yīng)癥。

       07

       小結(jié)

       從各方面的對比情況來看，雙靶點的Zepbound都完勝Wegovy。隨著Zepbound上市及在減肥領(lǐng)域顯示出的明顯優(yōu)勢，各藥企對肥胖適應(yīng)癥藥物開發(fā)也卷出了新高度。禮來在GLP-1賽道還布局有全球進展最快的GLP-1R/GCGR/GIPR三靶點激動劑——Retatrutide（相關(guān)文章傳送門：全球首 個GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑來襲，GLP-1 3.0版本時代開啟?。┮约翱诜礼LP-1R激動劑Orforglipron，當(dāng)前都在III期臨床研發(fā)當(dāng)中，始發(fā)適應(yīng)癥都轉(zhuǎn)向了肥胖領(lǐng)域，且均已在國內(nèi)大力推進研發(fā)進展。

       國內(nèi)企業(yè)方面，信達生物與禮來制藥共同推進的創(chuàng)新藥物Mazdutide，該藥作用于GLP-1R/GCGR雙靶點，具有與胃泌酸調(diào)節(jié)素相似的機理。仁會生物貝那魯肽減重適應(yīng)癥上市申請，已經(jīng)于2022年3月獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理。恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的1.1類創(chuàng)新藥諾利糖肽，其糖尿病和肥胖適應(yīng)癥的II期臨床均已完成。德睿智藥開發(fā)的GL-1R激動劑MDR-001在國內(nèi)申報臨床，擬用于治療2型糖尿病和減重。眾生睿創(chuàng)研發(fā)的1類新藥RAY1225注射液，獲國家藥監(jiān)局臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療2型糖尿病、超重或肥胖。華東醫(yī)藥、東陽光、甘李藥業(yè)、先為達等國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)管線中，均有針對GLP-1受體的抗肥胖創(chuàng)新藥物。

       減肥藥開發(fā)可謂是進行得如火如荼，如何在這個火熱、擁擠的賽道突圍，是值得每一個入局的企業(yè)認(rèn)真思考的問題。隨著各企業(yè)對產(chǎn)品不斷升級及創(chuàng)新產(chǎn)品的不斷研發(fā)，希望不久將會有更多的重磅品種上市，惠及更多的肥胖癥患者。