11月25日，江西青峰藥業(yè)有限公司1類新藥「GP681片」的上市申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)公開(kāi)資料，GP681是青峰醫(yī)藥與銀杏樹(shù)藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種全新作用機(jī)制的抗流感病毒新藥。
GP681是一種全新作用機(jī)制的核酸內(nèi)切酶抑制劑，作用靶點(diǎn)是流感病毒RNA聚合酶酸性蛋白。臨床前研究結(jié)果顯示：GP681能廣譜、高效地抑制病毒復(fù)制，對(duì)甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感病毒均有效。已完成的1期臨床研究結(jié)果顯示，GP681片抗病毒活性和安全性均良好，具有以較低劑量達(dá)到治療效果的潛力。
據(jù)CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，GP681在國(guó)內(nèi)共登記6項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及5周歲及以上無(wú)并發(fā)癥的急性流行性感冒、青少年及成人無(wú)并發(fā)癥的急性流行性感冒、成人無(wú)并發(fā)癥的流行性感冒等。根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)度，筆者推測(cè)GP681此次申報(bào)的適應(yīng)癥是：青少年及成人無(wú)并發(fā)癥的急性流行性感冒。
國(guó)內(nèi)流感新藥進(jìn)展
流感，又稱流行性感冒，是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，主要通過(guò)氣體、飛沫等途徑傳播。流感病毒分為甲、乙、丙、丁四型，其中甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系每年呈季節(jié)性流行。
流感大多有自限性，但一般起病急，部分患者會(huì)因出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥或基礎(chǔ)疾病加重發(fā)展成重癥病例，少數(shù)危重癥病例病情進(jìn)展快，可因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等并發(fā)癥而死亡。據(jù)WHO發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)流感每年可致約5%~10%成人及20%~30%的兒童感染，造成多達(dá)500萬(wàn)例重癥病例和65萬(wàn)例死亡。
一般每年的十一月份到次年的二月份是流感的高發(fā)季節(jié)。隨著流感季的到來(lái)，抗流感藥物市場(chǎng)需求增加。目前，抗流感藥物主要分為四類，其中金剛烷胺類藥物是最早的抗流感藥物，但當(dāng)前流行的病毒株對(duì)其幾乎都產(chǎn)生了耐藥性。以?shī)W司他韋、扎那米韋和帕拉米韋為代表的神經(jīng)氨酸酶抑制劑是WHO和美國(guó)CDC推薦的一線抗流感病毒治療藥物，不僅對(duì)甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感有著很高的敏感性，對(duì)H5N1和H7N9禽流感也有抑制作用?，敯吐迳稠f、法維拉韋等RNA聚合酶抑制劑主要通過(guò)抑制流感病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（PA）和聚合酶堿性蛋白1（PB1）亞基抑制mRNA合成，其中瑪巴洛沙韋已在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療5歲及以上兒童和成人單純性甲型和乙型流感，法維拉韋僅限于其他抗流感病藥物治療無(wú)效或效果不佳時(shí)的成人使用。阿比多爾等血凝素抑制劑是一種廣譜抗病毒藥，但在國(guó)內(nèi)只適用于成年人的治療。
此外，目前國(guó)內(nèi)還有多款在研抗流感新藥，如安諦康生物的ADC189、太景的TG-1000、征祥醫(yī)藥的ZX-7101A、眾生藥業(yè)的ZSP1273（昂拉地韋）、恒諾康的HNC042。
其中ADC189是一種抗流感的聚合酶酸性蛋白（PA）抑制劑，對(duì)甲型和乙型流感病毒均有效，包括對(duì)奧司他韋（oseltamivir）耐藥的流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。藥效上，ADC189抗流感藥效比肩瑪巴洛沙韋，但優(yōu)于奧司他韋，且具有口服藥效不受食物影響的優(yōu)勢(shì)。ADC189全療程僅一次口服“一粒”，及時(shí)服用不僅能快速改善患者流感癥狀，還能及時(shí)阻斷流感病毒在家人或同事等密接人群傳播。此外，該藥在2期臨床研究中展現(xiàn)出顯著的療效和較高的安全性。
2023年10月，先聲藥業(yè)與安諦康訂立合作協(xié)議，獲得ADC189流感適應(yīng)癥在中國(guó)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。
TG-1000是太景自主研發(fā)的一款PA核酸內(nèi)切酶抑制劑，目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi)完成2期臨床試驗(yàn)。已有數(shù)據(jù)表明：TG-1000具有起效快、抑制病毒時(shí)間長(zhǎng)、耐受性好、口服不受食物影響、不易產(chǎn)生耐藥的優(yōu)點(diǎn)，且能夠同時(shí)有效抑制甲型、乙型流感病毒。
2023年3月，健康元獲得TG-1000在許可區(qū)域（中華人民共和國(guó)，含中國(guó)香港及中國(guó)澳門特別行政區(qū)，但不包括中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）的開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化授權(quán)許可。
ZX-7101A是新一代RNA聚合酶抑制劑，可高效抑制甲型流感和乙型流感病毒RNA聚合酶中帽狀-依賴型核酸內(nèi)切酶（CEN），對(duì)甲型流感病毒、乙型流感病毒、高致死禽流感病毒等均具有非常好的活性。臨床前研究表明，ZX-7101A具有良好的抗流感病毒功效。而且，ZX-7101A還具有優(yōu)異的口服生物利用度，不受食品影響。今年4月，征祥醫(yī)藥宣布ZX-7101A治療成人單純性流感的2期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，顯示出良好的安全性和有效性。
2023年8月，濟(jì)川藥業(yè)與征祥醫(yī)藥簽署獨(dú)家合作協(xié)議及投資意向書，獲得ZX-7101A口服制劑約定適應(yīng)癥在中國(guó)大陸地區(qū)的獨(dú)家推廣權(quán)益。
ZSP1273是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的治療甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑，臨床前研究結(jié)果顯示其對(duì)多種甲型流感病毒的抑制能力顯著優(yōu)于瑪巴洛沙韋和奧司他韋，并且對(duì)于奧司他韋耐藥的病毒株、瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很強(qiáng)的抑制作用。ZSP1273治療成人單純性甲型流感的3期臨床研究結(jié)果表明，該藥較安慰劑可顯著縮短中位七項(xiàng)流感癥狀緩解時(shí)間和中位發(fā)熱緩解時(shí)間，較安慰劑或奧司他韋可更好更快地降低甲型流感病毒載量，顯著縮短病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間。
今年7月，眾生藥業(yè)宣布ZSP1273治療甲型流感的3期臨床試驗(yàn)在初步分析中取得積極結(jié)果，該藥較安慰劑可顯著縮短中位七項(xiàng)流感癥狀緩解時(shí)間和中位發(fā)熱緩解時(shí)間，較安慰劑或奧司他韋可更好更快地降低甲型流感病毒載量，顯著縮短病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間。
HNC042屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑類抗流感病毒藥物，對(duì)野生型及耐藥突變型（H274Y)的神經(jīng)氨酸酶都表現(xiàn)出很高的抑制活性，主要用于預(yù)防和治療流感，尤其是需要住院接受靜脈注射治療的流感重癥患者。在美國(guó)完成的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：HNC042安全性及耐受性較好，PK呈線性，支持開(kāi)展2期臨床試驗(yàn)。
2020年5月，珍寶島藥業(yè)與恒諾康簽訂《技術(shù)轉(zhuǎn)讓及新藥研發(fā)合同》，斥資1.5億元引進(jìn)注射用HNC042。
總結(jié)
流感高發(fā)季的到來(lái)，抗流感藥物市場(chǎng)需求激增。但由于流感病毒容易變異，新型抗流感藥物將有望會(huì)打破流感治療困境。我國(guó)藥企積極布局流感新藥市場(chǎng)，且多家藥企圍繞流感新藥達(dá)成合作。期待青峰藥業(yè)的GP681早日獲批上市，給流感治療再添新選擇。
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