近日，再鼎醫(yī)藥1類新藥「ZL-1218注射液」的臨床試驗(yàn)申請獲CDE受理。據(jù)公開資料，ZL-1218是一款針對實(shí)體瘤的新型抗CCR8抗體。
2022 AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：在攜帶同基因腫瘤的人CCR8敲除小鼠模型中，ZL-1218可減少腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞，從而以劑量依賴性方式顯著抑制腫瘤生長。再鼎醫(yī)藥積極探索ZL-1218在聯(lián)合免疫治療中的潛力，檢測發(fā)現(xiàn)ZL-1218聯(lián)合抗PD-1時(shí)抗腫瘤活性增強(qiáng)。
關(guān)于CCR8及其靶向藥進(jìn)展
CCR8是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，是CC類趨化因子CCL1的唯一受體。研究發(fā)現(xiàn)，CCR8在腫瘤浸潤Treg細(xì)胞上特異性表達(dá)，但在外周血Treg細(xì)胞或正常組織上基本不表達(dá)。
CCR8的配體CCL1是由T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌的小分子糖蛋白，被釋放到腫瘤微環(huán)境后可以激活腫瘤細(xì)胞上的CCR8受體，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡抵抗。而且，CCL1可以募集Treg細(xì)胞到腫瘤生態(tài)位，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Tregs。Tregs是一組特異性CD4陽性淋巴細(xì)胞，其功能是抑制過度和不受控制的免疫反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中主要負(fù)責(zé)抑制攻擊腫瘤的免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
與全身和/或正常組織的Tregs細(xì)胞相比，腫瘤中的Tregs細(xì)胞高度激活，且編碼CCR8基因的表達(dá)會(huì)高度增加。研究發(fā)現(xiàn)，CCR8控制腫瘤浸潤Tregs細(xì)胞的免疫抑制功能，阻斷CCR8可以耗盡Tregs細(xì)胞，可提高抗腫瘤免疫的反應(yīng)。
CCR8被認(rèn)為是腫瘤免疫治療潛力靶點(diǎn)，目前全球藥企針對該靶點(diǎn)已研發(fā)出多款新藥，詳見下表。在研CCR8靶向藥大多為單抗，主要被開發(fā)用于治療實(shí)體瘤。研發(fā)進(jìn)度上，BMS-986340、SRF114、S-531011和LM108進(jìn)展相對較快，處于1/2期臨床。
具體品種上，BMS-986340是BMS開發(fā)的一款CCR8單抗，通過去巖藻糖基化增強(qiáng)ADCC。該藥是全球進(jìn)展最快的一款正式開啟臨床研究的CCR8靶向性抗體藥物，2021年5月啟動(dòng)一項(xiàng)新的1/2期臨床研究，評估其聯(lián)合O藥對多種實(shí)體瘤的治療效果。
禮新醫(yī)藥的LM108是國內(nèi)首 款獲批臨床的CCR8靶向抗體，在MC38腫瘤模型中可選擇性消耗腫瘤浸潤性Tregs。在CT26同基因腫瘤模型中，LM-108鼠替代抗體單獨(dú)或與抗PD-1抗體聯(lián)合顯著抑制腫瘤生長。
艾美斐醫(yī)藥的IPG7236是全球第一款進(jìn)入臨床研究階段的CCR8靶向小分子拮抗劑，2021年8月在美國獲批臨床。臨床前研究顯示，IPG7236可顯著抑制多種腫瘤的生長（腫瘤抑制率超過70%），具有廣譜抗腫瘤活性，且與PD-1抗體藥協(xié)同增效。
普米斯的PM-1024是一款CCR8/TIGIT靶向雙抗，臨床前研究顯示其與 CCR8/TIGIT 雙陽性細(xì)胞有很強(qiáng)的ADCC活性，但對CCR8和TIGIT單陽性細(xì)胞的活性要弱得多。而且，該藥在體內(nèi)具有顯著的抗腫瘤療效，與相應(yīng)的單特異性藥物相比，其抑制腫瘤生長的效果相似或更好。
值得一提的是，近年來全球藥企圍繞CCR8靶向藥達(dá)成數(shù)項(xiàng)交易：2020年9月，吉利德與Jounce Therapeutics達(dá)成協(xié)議，獲得JTX-1811項(xiàng)目的獨(dú)家研發(fā)許可；2021年2月，Surface Oncology從Vaccinex引進(jìn)SRF114；2021年12月，F(xiàn)ibroGen與高誠生物達(dá)成合作，對HFB1011行使獨(dú)家許可選擇權(quán)。
總結(jié)
CCR8是近年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域非常受關(guān)注的新靶點(diǎn)，國內(nèi)外藥企積極布局。目前，CCR8靶點(diǎn)尚無產(chǎn)品獲批，但已有多款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，且在多項(xiàng)試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤活性。我國藥企在CCR8領(lǐng)域表現(xiàn)可圈可點(diǎn)，禮新醫(yī)藥的LM108可謂處于第一梯隊(duì)，而且國內(nèi)藥企還研發(fā)出了CCR8靶向小分子藥物和雙抗。期待CCR8靶點(diǎn)早日迎來首 款藥物，造福實(shí)體瘤患者。
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