Wee1激酶是一種高度保守的細胞周期調(diào)節(jié)蛋白，在細胞周期調(diào)控和DNA損傷修復中發(fā)揮重要作用。
關(guān)于WEE1及其功能
Wee1激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的重要成員之一，最早發(fā)現(xiàn)于裂殖酵母中,主要由N-端結(jié)構(gòu)域、中心激酶結(jié)構(gòu)域和1個短的C-端結(jié)構(gòu)域組成。其中N-端結(jié)構(gòu)域是Wee1激酶的激活結(jié)構(gòu)域，是抑制周期蛋白依賴性激酶1-周期蛋白B（CDK1-CyclinB）復合物去磷酸化的潛在位點。C-端結(jié)構(gòu)域主要包含催化段和活化段。
Wee1激酶主要定位于細胞核，負調(diào)節(jié)作用于CDK1-Cyclin B復合物（該復合物一旦激活，細胞就會進入有絲分裂過程），在細胞周期中協(xié)助并確保DNA復制過程正確。具體為，在DNA合成期（S期），Wee1激酶磷酸化CDK1的第15位酪氨酸，抑制CDK1活性。在DNA合成后期（G2期），DNA復制完成后，Wee1磷酸化組蛋白2B（H2B）的37位酪氨酸，抑制轉(zhuǎn)錄共激活因子核蛋白（NPAT）和RNA聚合酶Ⅱ的結(jié)合，并招募上游組蛋白1（Hist1）的分子伴侶HIR組蛋白細胞周期調(diào)控缺陷同源物A（HIRA），下調(diào)H2B表達，抑制S期末期組蛋白轉(zhuǎn)錄，維系DNA-組蛋白的化學計量比。
此外，Wee1激酶還在DNA損傷修復中發(fā)揮重要作用。當細胞DNA受到化學性或放射 性損傷后，細胞周期檢查點被激活，從而阻止細胞周期進程使DNA進行修復。
具體為，當DNA發(fā)生單鏈斷裂，共濟失調(diào)毛細血管擴張Rad3相關(guān)激酶（ATR）信號通路被激活，細胞周期檢查點激酶1（CHK1）的317位和345位絲氨酸經(jīng)磷酸化而激活，活化后的CHK1磷酸化CDC25C和Wee1，從而抑制CDC25C、激活Wee1。
Wee1激酶通過以下兩條途徑阻滯有絲分裂：
1）磷酸化組蛋白H2B的37位酪氨酸，抑制轉(zhuǎn)錄共激活因子NPAT和RNA聚合酶Ⅱ的結(jié)合，并招募上游組蛋白伴侶HIRA，下調(diào)H2B表達，產(chǎn)生S期阻滯；
2）抑制CDC25C從而抑制CDK1去磷酸化或直接磷酸化CDK1的第15位酪氨酸，抑制CDK1活性，產(chǎn)生G2/M阻滯，為修復受損DNA爭取時間，維持染色質(zhì)的完整性。
DNA修復完成后，PLKl磷酸化Weel激酶，通過泛素連接酶降解Weel，同時CHK1對CDC25C抑制作用喪失，CDK1隨后被CDC25C去磷酸化并重新激活，驅(qū)動細胞進入分裂期。
當DNA發(fā)生雙鏈斷裂時，共濟失調(diào)毛細血管擴張激酶（ATM）信號通路被激活，細胞周期檢查點激酶2（CHK2）磷酸化CDC25C的216位絲氨酸，促進CDC25C與14-3-3蛋白結(jié)合，致使CDC25C與細胞質(zhì)分離，從而抑制其活性，進而抑制CDK1-CyclinB復合物磷酸化，抑制細胞進入分裂期。
Wee1合成致死機制
除了Wee1激酶參與DNA損傷修復，正常細胞DNA損傷還通過抑癌基因p53介導的ATM/ATR-P53-CDK4/CyclinD和ATM/ATR-P53-CDK2/CyclinE兩種通路抑制抑癌基因Rb磷酸化，使細胞阻滯在G1期，完成DNA修復。
研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞p53突變率較高，大約超50%腫瘤細胞發(fā)生p53突變。p53功能缺陷腫瘤細胞G1/S檢查點失活，這使DNA損傷修復主要依賴G2/M檢查點。這時再抑制Wee1激酶會使G2/M檢查點失活，驅(qū)動細胞過早進入分裂期，導致有絲分裂災難，產(chǎn)生合成致死（SL）效應。
Wee1靶向藥進展
研究發(fā)現(xiàn)，Wee1激酶在胰腺癌、惡性黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中過表達，而且其在卵巢癌、黑色素瘤和膠質(zhì)母細胞瘤中的高表達與相關(guān)腫瘤的不良預后相關(guān)。鑒于Wee1激酶與p53存在合成致死效應，Wee1被認為是腫瘤藥物研發(fā)的潛力靶點。
目前，全球藥企針對Wee1靶點還未有任何一款藥物獲批上市，但已有多款Wee1靶向藥進入臨床試驗階段，如Zentalis Pharmaceuticals的ZN-c3、阿斯利康的Adavosertib、Debiopharm的Debio 0123、英派藥業(yè)的IMP7068。
ZN-c3
ZN-c3是一款潛在首 創(chuàng)口服Wee1抑制劑，被開發(fā)用于治療晚期實體瘤，曾被FDA授予治療復發(fā)或持久性子宮漿液性癌的快速通道資格。2022 AACR上公布的ZN-c3聯(lián)合化療治療對含鉑化療耐藥或難治性卵巢癌的1b期臨床試驗結(jié)果顯示：在43名療效可評估患者中，組合療法的客觀緩解率（ORR）達30.2%，疾病控制率（DCR）達86.0%。2022年10月，該藥聯(lián)合Encorafenib和西妥昔單抗（BEACON方案）治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC) 患者的1/2期劑量遞增研究啟動。
Adavosertib
Adavosertib（AZD1775）是小分子WEE1抑制劑，具有潛在抗腫瘤活性。臨床前研究中， Adavosertib增強了化學療法和放射療法的抗腫瘤作用?！禞ournal of Clinical Oncology（臨床腫瘤學雜志）》上公布的一項2期臨床試驗表明：對于攜帶CCNE1基因擴增的難治性實體瘤（特別是上皮性卵巢癌），Adavosertib單藥治療效果顯著，且毒性可控。遺憾的是，Adavosertib已從阿斯利康的研發(fā)管線中剔除，而該藥是阿斯利康從默沙東引進。
Debio 0123
Debio 0123是一種口服小分子Wee1激酶抑制劑，體外實驗表明其能夠通過抑制CDK1磷酸化，劑量依賴性地誘導DNA損傷，從而促進腫瘤細胞凋亡。動物模型顯示，在無胸腺裸鼠的A427皮下異種移植瘤模型中，30mg·kg-1劑量連續(xù)口服給藥28d，腫瘤明顯消退。
IMP7068
IMP7068是英派藥業(yè)自主研發(fā)的一種強效、選擇性WEE1抑制劑，早期臨床試驗顯示其具有前景的抗腫瘤作用。與AZD1775相比，IMP7068顯示出更高的WEE1/PLK1選擇性（>435倍），同時IMP7068對多種腫瘤細胞系展現(xiàn)出很強的細胞毒性。IMP7068在結(jié)直腸癌LoVo 、非小細胞肺癌NCI-H1299的小鼠CDX模型和子宮內(nèi)膜癌UT5318的小鼠PDX模型中，具有良好的劑量依賴性，表現(xiàn)出很好的抗腫瘤效果及優(yōu)越的耐受性。此外，IMP7068在臨床前研究中也展現(xiàn)出長半衰期和高暴露量的藥代動力學特征。目前，該藥已在治療晚期實體瘤的1期臨床試驗中顯示出初步抗腫瘤活性和安全性。
SY-4835
SY-4835是首藥控股自主研發(fā)的一個高活性、高選擇性WEE1小分子抑制劑，在臨床前研究中的對多種類型的腫瘤均有顯著的生長抑制作用，尤其是對一些含有p53突變的難治性腫瘤。
SC0191
SC0191是國內(nèi)首 個獲批進入臨床、在全球具有臨床進度領(lǐng)先優(yōu)勢的高度差異化的WEE1小分子抑制劑，臨床前研究表明其具有良好的安全性，同時在多種動物模型中展現(xiàn)出良好的單藥和聯(lián)合用藥抗腫瘤活性。
總結(jié)
合成致死是新藥研發(fā)的熱門方向，其中p53和WEE1作為合成致死搭檔，是國內(nèi)外藥企積極布局的潛力靶點。相較已取得成功的PARP靶點，WEE1靶點進展緩慢，在研藥物最快進入2期臨床。適應癥上，WEE1主要被開發(fā)用于治療實體瘤。除了單藥治療腫瘤，WEE1抑制劑還被開發(fā)聯(lián)合多種抗腫瘤藥物治療腫瘤。我國藥企也積極布局WEE1靶點，多款在研WEE1抑制劑已進入1期臨床。不過WEE1靶點開發(fā)并不順利，阿斯利康已將從默沙東引進的Adavosertib從其研發(fā)管線剔除。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
