細(xì)說起來，億帆醫(yī)藥也算得上千禧年那波成立的中流砥柱企業(yè)。一路發(fā)展至今，彼此之間的行為軌跡也大抵相似——流通代理，仿制引進(jìn)、自研造血。

       它的前身是合肥億帆醫(yī)藥，成立于2003年，以藥品配送和代理起家。而從兩票制政策出臺(tái)的2017年回望過去，如果停留在經(jīng)銷商階段，那么億帆醫(yī)藥也只是死傷慘重的someone。

       但正如每一個(gè)存活至今的老牌藥企一樣，轉(zhuǎn)型是必經(jīng)的道路。但相比仿制藥企猝不及防所遭受的集采痛擊，億帆醫(yī)藥相對(duì)走得沒有那么陣痛。

       2014年，億帆醫(yī)藥找上鑫富藥業(yè)，重組上市獲得一大筆資金。此后開始一路大量并購(gòu)制藥企業(yè)/管線：從國(guó)藥一心買了7個(gè)血液瘤產(chǎn)品，收購(gòu)創(chuàng)新藥公司DHY半數(shù)股權(quán)，境外并購(gòu)NovoTek、SciGen等等，花錢妥妥“暴發(fā)戶”做派。

       但醫(yī)藥的特性在于，一款“爆品”跑出，就有可能收回全部成本。當(dāng)初DHY旗下的子公司上海健能隆，現(xiàn)更名為億一生物，就貢獻(xiàn)了一款重磅升白藥——艾貝格司亭α注射液（F-627）——繼上半年成功國(guó)內(nèi)上市后，11月又成功闖關(guān)FDA，以Ryzneuta為名成功在美上市。

       只需要一個(gè)杠桿，億帆藥業(yè)就可以撬動(dòng)某個(gè)細(xì)分市場(chǎng)。那么，F(xiàn)-627會(huì)成為升白藥的黑馬嗎？

       升白藥突然殺出一匹黑馬

       去年以來，靶向化療ADC的熱度節(jié)節(jié)攀高，但目前獲批的一線療法中，ADC也多是以和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用出現(xiàn)，作為不適用化療的替補(bǔ)選手。換言之，腫瘤治療手段中，化療的地位仍然無可撼動(dòng)。

       這也意味著，化療所帶來的常見副作用，仍然有解決價(jià)值。骨髓抑制是化療的常見副作用，其中生存時(shí)間最短的粒細(xì)胞數(shù)量率先降低。

       粒細(xì)胞水平變化的U型曲線，常常開始于藥物治療的第1周期；而后2周左右下降到最低點(diǎn)，至自然恢復(fù)往往需要等待3-4周時(shí)間。但重度的粒細(xì)胞減少，“輕”則導(dǎo)致化療劑量降低/延遲給藥，甚至終止給藥，致使癌癥患者的臨床療效降低；重則引起細(xì)菌感染等并發(fā)癥，致使患者死亡率顯著升高。

       臨床上，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞減少癥的主要手段之一——有數(shù)據(jù)表明，自第1化療周期起使用G-CSF進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，可使得中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（FN）風(fēng)險(xiǎn)降低50%。

       目前市場(chǎng)上，既有短效也有長(zhǎng)效G-CSF，既有原研也有仿制藥。全球首 款短效G-CSF非格司亭（Neupogen）由安進(jìn)于1991年推出市場(chǎng)；而后在2002年，安進(jìn)復(fù)又推出它的長(zhǎng)效劑型培非格司亭（Neulasta）。

       從時(shí)間上也可看出，培非格司亭的專利期已過。在2018年，美國(guó)市場(chǎng)上開始涌現(xiàn)出一大批它的仿制藥，其中銷售額尚可一提的是山德士推出的Ziextenzo，2022年賣出4.33億美元，但相比原研藥培非格司亭的20.51億美元，仍有很遠(yuǎn)差距。

       墻外競(jìng)爭(zhēng)火葬場(chǎng)，墻內(nèi)也不好過。在F-627獲批之前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有6款長(zhǎng)效G-CSF獲批，形成了由石藥集團(tuán)的津優(yōu)力，齊魯制藥的新瑞白和恒瑞醫(yī)藥的艾多三足鼎立的場(chǎng)面，后來者山東新時(shí)代的申力達(dá)、雙鷺?biāo)帢I(yè)的久立、復(fù)星醫(yī)藥的佩金，尚未成一方氣候。

       那么，F(xiàn)-627能從其中突圍而出嗎？這個(gè)問題也叩問著億帆藥業(yè)。

       F-627有它的特別之處，首先它是全球首 個(gè)雙分子G-CSF Fc融合蛋白，獲得了療效增加、半衰期延長(zhǎng)的雙重buff：不光是化療周期只需給藥1次，在療效方面也拔高為培非格司亭的2-3倍。

       其次在安全性方面，F(xiàn)-627造成肌肉疼痛、骨骼疼痛和脫離率更低，解決了二代長(zhǎng)效G-CSF藥物因采用PEG化修飾而造成部分患者出現(xiàn)過敏的副反應(yīng)。上述提到的國(guó)內(nèi)3個(gè)G-CSF 長(zhǎng)效頭部選手都是采取了PEG化修飾，這是億帆藥業(yè)為之自信可超越前輩們的一點(diǎn)。

       撬起臨床的杠桿

       如IQVIA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年全球G-CSF 全球市場(chǎng)份額為60.2億美元；回觀國(guó)內(nèi)，中國(guó)的G-CSF規(guī)模大約為150億元，其中有90%的市場(chǎng)規(guī)模都由長(zhǎng)效G-CSF貢獻(xiàn)。

       考慮到化療所鋪開的攤子，升白藥的市場(chǎng)還會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。在G-CSF之外，新型升白藥GEF-H1激活劑普納布林曾被寄予厚望。恒瑞以總計(jì)不超過13億元價(jià)格從萬春醫(yī)藥中l(wèi)icense-in該藥物，用于治療由化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥。

       恒瑞打了一個(gè)算盤，普納布林和自己旗下的長(zhǎng)效G-CSF艾多協(xié)同使用，會(huì)成為中性粒細(xì)胞減少癥這一適應(yīng)癥中的重磅拳頭搭檔。

       然后事態(tài)后續(xù)發(fā)展卻出乎所有人意料。當(dāng)萬春醫(yī)藥向FDA提交普納布林的上市申請(qǐng)被猝不及防打回之后，恒瑞醫(yī)藥陷入了有關(guān)普納布林的臨床試驗(yàn)爭(zhēng)議泥潭。今年9月，北京第二中級(jí)人民法院公布民事裁定書，批準(zhǔn)恒瑞醫(yī)藥對(duì)于凍結(jié)大連萬春名下2億元資產(chǎn)的財(cái)產(chǎn)保全申請(qǐng)。

       普納布林沒有打開美國(guó)市場(chǎng)，但是F-627打開了。

       對(duì)于一款藥物的未來銷售的預(yù)期insight，就在臨床試驗(yàn)中。那么，回過頭來看億帆藥業(yè)，F(xiàn)-627的臨床試驗(yàn)又是表現(xiàn)如何？

       中國(guó)進(jìn)行的III期研究SP11631中，在至少接受過4個(gè)療程的乳腺癌化療的入組患者中，F(xiàn)-627分別達(dá)到了主要和次要指標(biāo)，即與協(xié)和麒麟的升白藥惠爾血并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       具體來說，第1化療周期內(nèi)3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的平均持續(xù)時(shí)間，F(xiàn)-627組非劣于對(duì)照組惠爾血組，分別為0.68天和0.71天，中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為34.2%和42.9%，以及第1化療周期內(nèi)FN的發(fā)生率，分別為0.8% 和1.7%。

       境外進(jìn)行的兩項(xiàng)III期研究GC-627-04和GC-627-05也選擇了乳腺癌患者，也均達(dá)到了主要和次要目標(biāo)，其中GC-627-05的對(duì)照組選擇了安進(jìn)的培非格司亭，且效果不劣于后者。

       國(guó)內(nèi)方面，億帆藥業(yè)將F-627的相關(guān)權(quán)益于2021年12月授予正大天晴南京順欣，并獲得最高可達(dá)2.1億元的首付款與里程碑付款，及分級(jí)的凈銷售額提成費(fèi)。

       今年5月上市后，F(xiàn)-627的正式定價(jià)為5998元/支，坦白來說，相比恒瑞的艾多之類已被納入醫(yī)保，總療程用下來的價(jià)格要比F-627少一半。不過我們也能看到，億帆藥業(yè)也正在積極推進(jìn)醫(yī)保談判。

       根據(jù)方正證券估算，如果F-627參與國(guó)談，降價(jià)為3000元/支，以及此后每?jī)赡甓▋r(jià)略有下調(diào)，按照市場(chǎng)規(guī)模估算出F-627在國(guó)內(nèi)的銷售峰值將有望超過30億元。

       海外的搏斗更為激烈，和國(guó)內(nèi)一樣，億帆藥業(yè)在國(guó)外當(dāng)?shù)貙ふ掖砩獭-627的美國(guó)權(quán)益授權(quán)給ACROTECH公司；將德國(guó)、瑞士的商業(yè)化權(quán)益許可授權(quán)給APOGEPHA公司；將希臘及塞浦路斯的商業(yè)化權(quán)益許可給KALTEQ公司。

       另一款生物藥管線

       2023年上半年，億帆醫(yī)藥總創(chuàng)收達(dá)到19.4億元，同期增長(zhǎng)9.87%。而進(jìn)一步看營(yíng)收來源，發(fā)現(xiàn)中成藥和化藥占了近兩壁江山。相比之下，生物藥的營(yíng)收收入相差了一個(gè)量級(jí)。

       但是伴隨F-627為代表的管線的逐步實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，生物藥將成為億帆醫(yī)藥第二增長(zhǎng)曲線。

       在億帆醫(yī)藥的生物藥版圖中，還有一個(gè)值得關(guān)注的候選藥物是F-652。

       作為全球首 個(gè)進(jìn)入臨床研究的重組IL-22融合蛋白藥物，F(xiàn)-652目前在研適應(yīng)癥包括酒精性肝炎、慢性肝衰竭急性、移植物抗宿主病、壞死性小腸結(jié)腸炎（常見于新生兒）。除了最后一項(xiàng)，前3項(xiàng)適應(yīng)癥都在中美兩地開展了臨床研究，并已經(jīng)進(jìn)展到II期階段。

       以慢性肝衰竭急性來說，這是一種在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝損傷癥候群，具有高病死率。我國(guó)作為“乙肝大國(guó)”，慢性乙肝的患病人數(shù)已經(jīng)達(dá)到3000萬左右。臨床前數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)-652可通過逆轉(zhuǎn)肝內(nèi)STAT1/STAT3激活失衡，促進(jìn)肝臟再生和減少細(xì)菌感染從而改善慢性肝衰竭急性小鼠的存活率。

       此外，F(xiàn)-652在移植物抗宿主病和酒精性肝炎適應(yīng)癥上均通過了美國(guó)FDA IIa期臨床試驗(yàn)，并獲得移植物抗宿主病孤兒藥資格。酒精性肝炎也正面臨著治療方法短缺的困境，常用的激素療法主要療效指標(biāo)的達(dá)成反應(yīng)率僅為6-12%，而F-652卻能達(dá)到82%。

       簡(jiǎn)而言之，“萬金油”的F-652，瞄準(zhǔn)了近50億美元的潛在市場(chǎng)。如果F-652能成功上市，哪怕只取一瓢，對(duì)億帆醫(yī)藥來說，也是動(dòng)輒十億美元的營(yíng)收增長(zhǎng)。

       小結(jié)

       億帆醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)老牌藥企，但在很多人的印象中，這家藥企還是以原料藥和中成藥為主，而忽視了其向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的魄力。第三代長(zhǎng)效G-CSF的F-627先后在國(guó)內(nèi)外同年獲批中性粒細(xì)胞減少癥，打開國(guó)際化窗口。而后瞄準(zhǔn)4項(xiàng)適應(yīng)癥，更“萬金油”的F-652也在中美兩地進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

       當(dāng)大家習(xí)慣盯著創(chuàng)新藥企的動(dòng)態(tài)時(shí)，傳統(tǒng)藥企借助其殷實(shí)的資金以及銷售渠道等歷史積淀，通過引進(jìn)或自研創(chuàng)新藥管線，在新型生物藥的開發(fā)方面，同樣占據(jù)了不可小覷的一方。