藥物研發(fā)向來是一將功成萬骨，在那些意氣風(fēng)發(fā)的新藥身后，多的是管線因?yàn)楦鞣N原因被藥企棄之不用。

       2023過半，跨國大藥企的斧頭依然沒有放下。

       裁員、砍管線，向來是藥企節(jié)流的兩大法寶。如果說biotech是為了省錢，活下去，不差錢的大藥企則是為了追求更高的效率，活得更好。

       取舍背后，這些大藥企正在用行動(dòng)，向市場(chǎng)傳遞出這樣一種信號(hào)：

       環(huán)境在變，在充滿不確定性的當(dāng)下，所有人都越來越關(guān)注創(chuàng)新效率是否足夠，回報(bào)是否充足，藥企也變得更聚焦、追求更高的效率。這也將創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)推到一個(gè)新高度。

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       “瘦身”繼續(xù)

       在最新發(fā)布的半年報(bào)中，諾華、羅氏、百時(shí)美施貴寶、艾伯維、渤健等跨國大藥企的主題依然是降本增效。

       渤健財(cái)報(bào)顯示，上半年公司實(shí)現(xiàn)營收49.19億美元，同比下滑4%，凈利潤(rùn)9.81億美元，同比下滑23.2%。

       財(cái)報(bào)發(fā)布的同時(shí)，渤健宣布了一項(xiàng)“Fit for Growth”計(jì)劃，目標(biāo)是在2025年前節(jié)省10億美元運(yùn)營費(fèi)用，其中3億美元將被重新投入產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化，這項(xiàng)計(jì)劃最受關(guān)注的是將裁員約1000人。

       對(duì)此，渤健CEO表示，公司正在業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型，雖然在新的管線和產(chǎn)品方面進(jìn)行大量投資，但還需要減少在其他領(lǐng)域的投資，相信有了這些變化，渤健將能夠更好地實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)最大化。

       在渤健之前，諾華已經(jīng)開始了做“減法”，不斷調(diào)整結(jié)構(gòu)、退出資產(chǎn)，2022年裁員4000人，而這還只是開始，此前諾華曾宣布未來3年內(nèi)裁員8000人。

       除此之外，諾華還在大刀闊斧地砍管線，一季度宣布，在審查其戰(zhàn)略契合度和銷售潛力后，將停止10%的臨床開發(fā)項(xiàng)目。

       而在最新的半年報(bào)中，諾華終止了NASH療法PLN-1474、鐮狀細(xì)胞病藥物OTQ923/HIX763的開發(fā)合作項(xiàng)目；付出3億美元首付款后選擇放棄TIGIT單抗歐司珀利單抗的相關(guān)權(quán)利；減重藥物MBL949也已經(jīng)停止研發(fā)。

       與此同時(shí)，諾華也在尋找外部?jī)?yōu)質(zhì)資產(chǎn)，比如以最高35億美元收購生物制藥公司Chinook Therapeutics，押寶腎病領(lǐng)域。

       艾伯維則在悄無聲息中，在ADC領(lǐng)域又退了半步。

       8月23日，艾伯維更新了管線，從其產(chǎn)品線中刪除了2條ADC管線，包括ABBV-011和與輝瑞合作的ABBV-647。

       盡管ADC當(dāng)前熱度非凡，但與許多公司選擇不同，艾伯維一直在“撤退”。一季度因?yàn)榕R床收益與風(fēng)險(xiǎn)不匹配，剛剛砍掉一款TNFα ADC藥物ABBV-154，如果再加上此前的ABBV-3373、ABBV-414、ABBV-221、ABBV-321，艾伯維拋棄的ADC已多達(dá)7款。

       這對(duì)原本手握藥王修美樂、一年?duì)I收500億美元的艾伯維來說，不算什么，但眼下，其正處于修美樂專利懸崖的過渡期，一方面需要平穩(wěn)過渡，另一方面則需要找到下一個(gè)增長(zhǎng)引擎，其自研管線中尚未出現(xiàn)能扛起修美樂大旗的后來者。

       繼一季度砍掉6條管線后，羅氏在半年報(bào)中提到，將終止幾款候選藥物開發(fā)，包括處于III期階段的替奈普酶治療卒中適應(yīng)癥，II期階段血友病A基因療法RG6358，以及4款尚處于I期研究階段的新分子實(shí)體藥物。

       9月14日，百時(shí)美施貴寶在其研發(fā)日公布削減研發(fā)管線，包括兩個(gè)2期臨床項(xiàng)目（HSP47和一個(gè)TIGIT實(shí)體瘤項(xiàng)目）和四個(gè)1期臨床項(xiàng)目。

       在研發(fā)日公布砍管線的還有靠新冠疫苗暴富的Moderna。根據(jù)公司介紹，其將“在需要時(shí)”進(jìn)行管道優(yōu)先排序而剔除。其中包括兩個(gè)阿斯利康合作后放棄的管線AZD8601、MEDI1191以及mRNA-1653、mRNA-1703。

       大藥企的“瘦身”依舊在繼續(xù)，未來還會(huì)有很多管線被棄用，無聲無息地就好像從未存在過一般。

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       取舍之間

       如果說biotech裁員、砍管線，主要是為了省錢，活下去；大藥企則不同，它們削減管線、取舍之間，為的是保持競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，活得更好。

       實(shí)際上，手握龐大管線，優(yōu)化管線對(duì)于大藥企來說是常規(guī)操作，原因也不盡相同。

       有的是因?yàn)榘踩曰虔熜Р患驯粍?dòng)放棄。比如，諾華因?yàn)榀熜芳眩艞壛藴p重藥物MBL949的研發(fā)。

       與大部分減肥藥瞄準(zhǔn)的都是GLP-1靶點(diǎn)不同，MBL949是一款GDF-15受體激動(dòng)劑。此前，諾華對(duì)這款藥物期待頗高，將其命名為高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)項(xiàng)目。

       如果臨床二期試驗(yàn)結(jié)果積極，諾華會(huì)針對(duì)這一藥物開展更廣泛布局，包括早期候選藥物的進(jìn)展、組合的開發(fā)等，以此入局減肥藥競(jìng)賽。遺憾的是，這款新機(jī)制藥物并沒有帶來更好的減重效果，在二期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)平平。

       諾華之前，阿斯利康、輝瑞也因療效、安全性停止了各自減肥藥產(chǎn)品的開發(fā)。

       這不難理解。在減肥藥賽道上，前有諾和諾德、禮來兩大糖尿病巨頭把守，后有安進(jìn)等來勢(shì)洶洶的后來者。在這種情況下，如果自身的產(chǎn)品不具備療效、安全性優(yōu)勢(shì)，很難在內(nèi)卷的賽道中拼出一條生路?；诖?，包括諾華在內(nèi)的大藥企選擇了及時(shí)斷腕止損。

       再比如，百時(shí)美施貴寶出于安全原因終止了處于2期臨床階段的TIGIT管線。此前，其正在研究該管線在非小細(xì)胞肺癌中的療效，該臨床試驗(yàn)在終止前只招募了一名患者，百時(shí)美施貴寶的終止理由是“安全原因、風(fēng)險(xiǎn)/效益發(fā)生不利變化”。

       TIGIT靶點(diǎn)可謂命途多舛，一度被視為腫瘤免疫學(xué)的光明與希望的存在，然而如今其高風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)成了業(yè)內(nèi)共識(shí)。百時(shí)美施貴寶在潛在風(fēng)險(xiǎn)面前，選擇撤退，某種程度上也是識(shí)時(shí)務(wù)之舉。

       與之相比，艾伯維在ADC領(lǐng)域的撤退顯得有些令人費(fèi)解。

       被艾伯維刪除的管線之一，ABBV-011在不久前的ASCO年會(huì)上，才剛剛露過面。這款A(yù)DC藥物靶向的是SEZ6，后者通常在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)。

       艾伯維此前曾評(píng)估ABBV-011作為單一療法或與其PD-1抑制劑budigalimab聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性難治性小細(xì)胞肺癌（SCLC）的療效。根據(jù)其在ASCO年會(huì)上的報(bào)告，I期臨床中，該藥總緩解率為25%，中位持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月。

       雖然這些數(shù)據(jù)是初步的，但它們表明，ABBV-011在SCLC中表現(xiàn)出積極療效。結(jié)果管線的調(diào)整來得猝不及防。

       終止開發(fā)的原因可能有很多種，或許是對(duì)項(xiàng)目前景評(píng)估后主動(dòng)進(jìn)行的調(diào)整，但只要靶點(diǎn)沒有問題就還有希望，畢竟艾伯維還保留著另一個(gè)SEZ6 ADC ABBV-706。

       打擊接二連三，主動(dòng)或被動(dòng)取舍不斷，不過，這并不會(huì)影響創(chuàng)新藥行業(yè)向上的趨勢(shì)。

       藥企追求創(chuàng)新的體系，不會(huì)因?yàn)橐粋€(gè)又一個(gè)挫折停下。因?yàn)轵?qū)使它的，是一個(gè)永遠(yuǎn)追求增長(zhǎng)與突破的世界。

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       效率第一

       所有人都越來越關(guān)注創(chuàng)新回報(bào)是否充足。

       德勤2019年的一項(xiàng)研究指出，盡管生物制藥公司在過去10年中為創(chuàng)新進(jìn)行了大量研發(fā)投資，但同期回報(bào)率大幅下降，從10.1%降至1.8%。

       趨勢(shì)如此，大藥企也很難獨(dú)善其身。

       上天大概是公平的，它給了大藥企某些方面的優(yōu)勢(shì)，就注定會(huì)存在另外一些方面的劣勢(shì)。

       因?yàn)檎紦?jù)資金、商業(yè)化各項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，大藥企往往采取買買買、廣撒網(wǎng)式管線布局。核心在于，一個(gè)大爆款可抵所有。但也正是因?yàn)檫@樣，一些大藥企的效率在變低，研發(fā)回報(bào)率隨著資產(chǎn)價(jià)格的升高而變低。

       以羅氏為例，其在研發(fā)日上分析總結(jié)了研發(fā)投入、效率，策略以及接下來的改進(jìn)方向。

       羅氏關(guān)于研發(fā)效率的分析模型，包括管線成功率、數(shù)量、價(jià)值、投入、周期等角度。具體來看，臨床成功率方面，從臨床前到上市羅氏的成功率為9.9%，同類企業(yè)中排名第三；III期臨床成功率為58%，低于平均的76%。

       產(chǎn)品研發(fā)費(fèi)用方面，2018年-2022年期間，羅氏每個(gè)NME（新分子實(shí)體）研發(fā)費(fèi)用平均為57億美元，高于平均水平47億美元。

       研發(fā)周期方面，羅氏從臨床前到上市大概需要9年時(shí)間。2013年-2017年從臨床前到上市羅氏需要9.4年，而行業(yè)平均為8.7年；2017-2021年從臨床前到上市羅氏需要9.2年，而行業(yè)平均為9.4年。

       以上不難看出，盡管羅氏的研發(fā)周期在變短，但相比行業(yè)平均水平，其III期臨床成功率以及研發(fā)效率還有待提高。

       這或許正是其不斷調(diào)整管線的核心原因。眼下，羅氏正在探索研發(fā)生產(chǎn)力的轉(zhuǎn)型變革。在研發(fā)日上，其表示將從有效性、效率層面提高其研發(fā)生產(chǎn)力。

       在有效性層面，羅氏計(jì)劃基于對(duì)科學(xué)和商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)的審查來提高成功率；利用RWD和人工智能加速開發(fā)更多管線，并引進(jìn)更多的外部創(chuàng)新管線；專注于具有最 佳一流潛力的管線；

       而在效率層面，則將簡(jiǎn)化流程，部署行業(yè)領(lǐng)先的數(shù)據(jù)系統(tǒng)和運(yùn)營管理，同時(shí)利用技術(shù)變革減少臨床階段之間的間隔，提高開發(fā)速度等。

       與此同時(shí)，羅氏還將對(duì)不同資產(chǎn)進(jìn)行分級(jí)管理，加速高潛力項(xiàng)目的開發(fā)。

       本質(zhì)上，這些動(dòng)作都是在追求更高的效率，進(jìn)一步聚焦確定性。

       不止羅氏，諾華也在追求更高的成功率。其全球藥品開發(fā)總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Shreeram Aradhye對(duì)外表示，公司縮減管線主要基于兩方面的考量，一方面，確定核心治療領(lǐng)域；另一方面，能將資源和人力最大 程度地聚焦在最關(guān)注的治療領(lǐng)域上，借此進(jìn)一步加強(qiáng)研發(fā)成功率。

       在充滿不確定性的時(shí)代，大藥企們正在加速從不具優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域抽身，讓自己更加聚焦。

       對(duì)于國內(nèi)藥企來說，進(jìn)一步聚焦，以及如何構(gòu)建篩選市場(chǎng)切實(shí)需要的管線，也應(yīng)該是各家需要思考的關(guān)鍵性問題。