特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種T細胞誘導的異質性很強的慢性炎癥性皮膚病，臨床表現為紅斑、丘疹、苔蘚樣改變、劇烈瘙癢等。特應性皮炎的發(fā)病原因與發(fā)病機制尚不完全清楚，近年來大多認為遺傳、代謝障礙，感染、免疫功能障礙等可能為發(fā)病的重要因素，季節(jié)變化、潮濕、精神創(chuàng)傷或手術等也可能誘發(fā)。

       遺傳因素是AD致病的最強風險因素，研究顯示，父母患 AD 的子女發(fā)病率較高。與其相關致病基因主要有皮膚屏障、固有免疫反應及特異性免疫反應。AD 涉及的主要免疫反應為Th1/Th2 平衡失調引起細胞因子的分泌異常。在AD急性期，以 Th2型占優(yōu)勢，活化的Th2 細胞通過釋放白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等細胞因子誘導B細胞產生免疫球蛋白E（IgE），使IgE水平增高；產生的 IL-5 細胞因子延長嗜酸粒細胞生存時間，引起系統(tǒng)嗜酸性粒細胞的升高，加重皮膚局部炎癥反應。在AD慢性期以 Th1 型占優(yōu)勢，Th1細胞產生干擾素γ（IFN-γ）、TNF-β、IL-2、IL-12、IL-18 等細胞因子參與細胞介導的炎癥反應。環(huán)境因素包括空氣污染、被動吸煙、環(huán)境變應原如屋塵螨、花粉等，都會增加AD 的患病率，環(huán)境中的抗原通過受損的皮膚屏障刺激抗原呈遞細胞，使局部淋巴結中的 Th2 細胞與T細胞/B細胞相互作用，導致IgE過度的轉換；同時記憶T細胞重新分布到血液循環(huán)中，通過T細胞皮膚浸潤使AD惡化，并擴散到皮膚以外導致其他特應性疾病發(fā)生。AD 患者常有皮膚屏障功能的缺陷，其發(fā)病機制主要表現在表皮蛋白質分泌異常、表皮脂質表達譜異常、水通道蛋白（AQPs）表達異常、表皮細胞緊密連接（TJ）功能受損和抗菌肽（AMPs）的表達失調等方面。此外精神緊張、焦慮、抑郁等方面是也是 AD 患者疾病惡化的重要原因。

       天然產物是新藥研發(fā)的重要來源，得益于豐富的中藥研究基礎，我國對天然產物的開發(fā)與利用有著天然的優(yōu)勢。眾多基礎研究顯示，天然產物具有較高的安全性和有效性，可通過抑制NF-κB相關信號通路，顯著改善AD的過敏性炎癥和氧化應激狀態(tài)。

       1、黃酮類

       黃芩黃酮II（SFII）是從黃芩中分離出來的類黃酮，具有抗炎、抗菌、抗氧化作用。體外實驗研究發(fā)現SFII 可通過調節(jié)信號傳導與轉錄激活因子（STAT）1、NF-κB和p38 MAPK信號通路來抑制胸腺活化調節(jié)趨化因子（TARC/CCL17）和巨噬細胞來源的趨化因子（MDC/CCL22）和CTSS等趨化因子和炎癥介質的表達。黃芩苷是另一種從黃芩中提取的活性化合物。研究發(fā)現黃芩苷可通過調節(jié)Th1/Th2 平衡，上調絲聚蛋白（FLG）、內披蛋白（IVL）、兜甲蛋白（LOR）等屏障蛋白表達以改善皮膚屏障功能，恢復AD小鼠腸道益生菌豐度以調節(jié)腸道生態(tài)失調，并通過抑制 NF-κB和Janus激酶（JAK）/STAT 通路的活化來抑制AD樣炎癥。槲皮素是類黃酮化合物的糖基化形式，存在于大多數可食用的水果和蔬菜中，具有有效的抗氧化和抗炎特性。研究發(fā)現，口服槲皮素不僅可減輕 粉塵螨提取物（DFE） 誘導的NC/Nga小鼠AD樣皮損的發(fā)展和組織病理學改變，還可下調細胞質 HMGB1、RAGE 以及細胞核中p-NF-κB、p-ERK1/2、COX-2、TNF-α、IL-1β、IL-2Rα、IFN-γ 和IL-4等炎癥因子水平，同時上調細胞核 Nrf2水平。表明槲皮素可通過調節(jié) HMGB1/RAGE/NF-κB 信號傳導和 Nrf2 蛋白的誘導，有望成為AD 的治療藥物。白楊素是一種來源于蜂膠、蔬菜和水果的天然類黃酮，對肥大細胞介導的過敏反應具有抑制作用。研究發(fā)現，口服白楊素可減輕二硝基氯苯（DNCB）/DFE誘導的AD樣癥狀以及血清 IgE、IgG2a和組胺水平，還可抑制小鼠淋巴結和耳組織中Th1/Th2/Th17/Th22 的相關炎癥反應。體外實驗表明，白楊素可通過下調p38 MAPK、NF-κB和STAT1的活化降低 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎細胞因子及 CCL17、CCL22 等 Th2 趨化因子，還可通過下調 TNF-α/IFN-γ刺激的 HaCaT 細胞和小鼠原代角質形成細胞中 IL-33 表達來抑制先天免疫系統(tǒng)。桑皮酮G和桑辛素是從桑樹中提取的黃酮類化合物。體外研究顯示桑皮酮G可通過下調 TNF-α/IFN-γ 刺激的 HaCaT 細胞中的STAT1 和 NF-κB p65 信號傳導，減少了趨化因子配體5（RANTES/CCL5）、TARC 和 MDC 的釋放，還可抑制佛波酯（PMA）/鈣霉素（A23187）刺激的MC/9 肥大細胞中的組胺產生和5-脂氧合酶（5-LO）的活化。桑辛素可通過抑制TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT 細胞中的STAT1和NF-κB p65 磷酸化來抑制RANTES 和TARC 的分泌，并抑制PMA/A23187 刺激的 MC/9 肥大細胞中的組胺產生和5-LO活化釋放的LTC4。白三烯（LT）是由花生四烯酸在5-LO、LTA4水解酶和 LTC4合酶的作用下合成的脂質介質，在炎癥反應中起重要作用?？梢娚Ｆね?G 和桑辛素具有治療過敏性和炎癥性皮膚病的潛力。

       2、生物堿

       甲基蓮心堿是從蓮花成熟種子的綠色胚胎中分離出來的小分子化合物。研究發(fā)現甲基蓮心堿可抑制細胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TSLP）、趨化因子（TARC、MDC、RANTES）的表達以及NF-κB和MAPK的磷酸化。此外，還可顯著減輕小鼠模型的皮膚屏障損傷、經表皮失水、抓撓反應和表皮增生，并增加表面皮膚水合作用。偽麻 黃 堿（PSE）是一種來自麻黃屬麻黃草和中麻黃的生物堿，因其血管收縮作用已批準作為擬交感神經藥物減輕普通感冒期間的鼻塞。研究發(fā)現，口服 PSE可改善DNCB誘導的AD 樣皮炎、皮膚水合作用及抓撓行為，抑制血清TNF-α和IgE 水平，降低皮膚組織中眾多細胞因子和趨化因子如CCL2、基質金屬蛋白酶（MMP）-9 的表達，抑制了TNF-α/IFN-γ 誘導的 HaCaT 細胞中炎癥因子TNF-α，IL-1β 和IL-23 的釋放。此外，PSE 在體內和體外均可抑制MAPK和NF-κB 信號通路的激活。

       3、酚類

       姜黃素和雙去甲氧基姜黃素（BDMC）是來自中藥姜黃根莖的成分。研究證實，姜黃素對皮膚炎癥、增殖和感染性疾病有調節(jié)作用。BDMC比姜黃素更穩(wěn)定且具有更好的水溶性和滲透性，能夠抑制趨化因子和炎性細胞因子的 mRNA 表達以及MAPK和NF-κB信號通路的激活，緩解AD炎癥反應。白藜蘆醇是一種多酚，大量存在于紅葡萄皮中，可有效抗炎和對抗衰老。研究發(fā)現，白藜蘆醇對HMGB1-RAGE、PI3K、ERK1/2和NF-κB 通路具有抑制作用，可能是抗炎治療的有效靶點。另有研究顯示，白藜蘆醇可改善細胞浸潤，抑制皮膚肥大細胞激活和趨化因子表達，降低產生一磷酸鞘氨醇（S1P）的鞘氨醇激酶 1（SphK1）的活化，以及參與趨化因子產生的STAT3 和 NF-κB p65 的活化，而生物活性鞘脂代謝物 S1P 激活肥大細胞會引發(fā)大量皮膚重塑。

       4、萜類

       菊科植物土木香以其抗炎作用而聞名，廣泛用于化妝品和藥品。從土木香中分離的 Igalan是一種倍半萜內酯。體外研究證實，Igalan可抑制NF-κB和STAT途徑的活化下調TARC、MDC、RANTES 等炎癥介質，還可通過抑制JAK/STAT3信號傳導來上調 FLG、LOR、角蛋白10（KRT10）和橋粒糖蛋白1（DSC1）的mRNA 水平來促進皮膚屏障功能，并通過誘導Nrf2 通路及HO-1或 NAD(P)H 醌脫氫酶1（NQO1）等子序列基因調控細胞的抗氧化反應。此外，Igalan 還可抑制合成 NO 的 iNOS 的表達，有助于預防AD 中活性氧的風險。刺囊酸（ECA）是一種皂角的果實中提取的五環(huán)三萜，有很強的抗炎、抗氧化、抗腫瘤活性。ECA可通過恢復絲聚蛋白表達和皮膚水合作用來改善皮膚屏障功能，還可抑制塵螨誘導AD小鼠皮膚和肺T輔助細胞來源細胞因子的表達、ERK 和 STAT1 的磷酸化、角質形成細胞中 NF-κB 的易位，具有作為抗特應性和抗過敏的治療潛力，阻止特應性進程的發(fā)展。齊墩果酸（OA）是一種五環(huán)三萜類化合物，大量存在于油橄欖科植物中。研究顯示，OA對肥大細胞介導的過敏性炎癥有抑制作用。OA 可通過阻斷 Akt、NF-κB以及 STAT1抑制Th2 型細胞因子和趨化因子的表達。積雪草酸是在積雪草、獼猴桃、番石榴等多種植物中發(fā)現的一種五環(huán)三萜類化合物，研究發(fā)現積雪草酸可下調Th1/Th2 相關細胞因子以及 COX-2、C-X-C 基序趨化因子配體（CXCL）9、CXCL8的表達。同時，NF-κB、p-Akt、MAPK信號通路的活性也受到抑制。香紫蘇醇屬于天然二萜烯，是從紫蘇的葉子和花中提取的化合物。研究發(fā)現，腹腔注射香紫蘇醇除了顯著減輕AD小鼠模型癥狀、血清IgE水平、局部皮損促炎細胞因子濃度，還可抑制T 細胞活化。

       5、香豆素類

       補骨脂呋喃香豆精是一種來自補骨脂果實的呋喃香豆素化合物，具有抗炎和抗感染作用。研究發(fā)現，胃內給予補骨脂呋喃香豆精可減輕 DNCB/DFE誘導的AD樣皮膚炎癥，抑制耳組織中IL-4、IL-13、IL-31、CCL17等Th2 相關細胞因子和趨化因子的表達，并降低小鼠血清中總IgE、DFE特異性IgE、IgG2a 的水平。體外實驗表明，補骨脂呋喃香豆精不僅可抑制炎癥介質的表達，還可抑制STAT1 磷酸化，IκBα降解和NF-κB 核易位。傘形花內酯（UMB）是一種香豆素衍生物，存在于紫花前胡、茵陳蒿等植物的根和樹皮中，具有抗炎、抗糖尿病、抗癌、護肝作用。研究顯示，口服UMB 可顯著降低DNCB/DFE 誘導的AD小鼠IgE、IgG1、IgG2a、TNF-α和IL-4 的血清水平。此外，UMB可通過調節(jié)MAPK、NF-κB 和STAT1 信號通路，減少TNF-α/IFN-γ 刺激產生的促炎細胞因子和趨化因子的分泌，從而改善 AD 相關癥狀和炎癥。秦皮乙素是從水曲柳的樹皮中提取的香豆素類化合物。在哮喘動物模型中顯示出抗炎作用，調節(jié)氣道平滑肌細胞的表型切換。研究表明，口服秦皮乙素還可改善DFE/DNCB 誘導的AD樣癥狀和組織學改變，降低血清中的IgE、IgG2a和組胺水平，抑制組織中Th1/Th2/Th17相關細胞因子的產生。體外實驗也證實其能夠抑制TNF-α/IFN-γ刺激的NF-κB和STAT1活化。

       6、其他

       五味子脂素 M2（GM2）是一種從五味子分離得到的木脂素，具有抗炎、抗過敏、抗病毒和抗癌作用。研究發(fā)現，GM2 可通過抑制STAT1 磷酸化和NF-κB的核易位而顯著抑制IL-1β、IL-6、CXCL8和CCL22等炎癥介質的水平。大黃素甲醚是從中藥大黃中得到的蒽醌類物質，具有抗炎、抗微生物、抗腫瘤多種藥理特性。體內外實驗研究表明，大黃素甲醚可以通過Caspase-1/MAPK/NF-κB信號抑制TSLP 水平來改善AD樣皮膚病變。西紅花苷又稱藏紅花素，是一類水溶性類胡蘿卜素，外用西紅花苷可阻斷DFE誘導的AD小鼠中的NF-κB 和STAT6 信號通路來抑制Th2相關細胞因子和趨化因子的表達。

       參考資料

       [1]芶莉,劉冰梅,魏艷楠.中西醫(yī)治療特應性皮炎的研究進展[J].中文科技期刊數據庫(文摘版)醫(yī)藥衛(wèi)生,2023,(第11期).

       [2]李想,董玲玲,郭濤等.基于NF-κB信號通路天然產物治療特應性皮炎的研究進展[J/OL].中國實驗方劑學雜志,1-10       

       作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。