踩中糖尿病和肥胖這兩大市場(chǎng)，全球GLP-1的市場(chǎng)規(guī)模超越千億美元不在話下。

       盡管禮來和諾和諾德這兩個(gè)頭號(hào)玩家目前已占據(jù)近90%的市場(chǎng)份額，但廣闊的市場(chǎng)依舊吸引著全球范圍內(nèi)無數(shù)的追隨者，有小Biotech，更有跨國(guó)巨頭，無一不希望搭上GLP-1這列快車發(fā)家致富。

       但同時(shí)，入局者越多，賽道飽和度越高，臨床受挫等相關(guān)消息也越發(fā)頻繁，縱然如此，依舊阻擋不了更多“勇者”花重金闖入賽道。

       近日，羅氏也按耐不住了。

       12月4日，羅氏宣布簽訂最終合并協(xié)議以31億美元收購(gòu)總部位于加利福尼亞州的Carmot Therapeutics，根據(jù)協(xié)議條款，羅氏將支付27億美元的預(yù)付款和高達(dá)4億美元的額外里程碑付款，Carmot將作為羅氏制藥部門的一部分加入羅氏集團(tuán)。交易預(yù)計(jì)將于2024年第一季度完成。

       交易完成后，羅氏將獲得Carmot的研發(fā)管線，包括所有臨床和臨床前項(xiàng)目，Carmot公司及其員工將并入羅氏制藥部門。同時(shí)，羅氏還將獨(dú)家使用Carmot創(chuàng)新的代謝化學(xué)型進(jìn)化發(fā)現(xiàn)平臺(tái)（Chemotype Evolution）。羅氏也順理成章將Carmot旗下三款三款重點(diǎn)GLP-1產(chǎn)品CT-388、CT-996、CT-868收入囊中，正式卷入GLP-1“大戰(zhàn)”。

       擁擠的賽道，針鋒相對(duì)的巨頭

       GLP-1類藥物一路大賣，推動(dòng)諾和諾德與禮來兩大醫(yī)藥巨頭股價(jià)雙雙飆升，當(dāng)前禮來市值已超5500億美元，諾和諾德也受益于旗下兩款GLP-1減肥藥熱賣，市值超4500億美元，一舉越過LVMH集團(tuán)，成為歐洲市值最高的上市公司。

       業(yè)績(jī)方面，諾和諾德和禮來2023年全球GLP-1板塊依舊持續(xù)高增長(zhǎng)，據(jù)諾和諾德2023Q3財(cái)報(bào)，前三季度GLP-1產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)銷售收入約為142億美元，占總營(yíng)收的60%；禮來目前上市的GLP-1產(chǎn)品有度拉糖肽和替爾泊肽，二者前三季度全球銷售額總計(jì)84.2億美元，占總營(yíng)收34%。

       11月8日，司美格魯肽最“害怕”的的事情比預(yù)想的發(fā)生得更早，禮來的替爾泊肽正式獲得FDA的減重適應(yīng)癥批準(zhǔn)，而其之前的頭對(duì)頭試驗(yàn)中曾打敗了司美格魯肽，將減重幅度由15%提升至20%，疊加價(jià)格（禮來主動(dòng)降價(jià)，替爾泊肽比司美格魯肽便宜20%左右）和雙靶點(diǎn)帶來的療效優(yōu)勢(shì)，無疑直接讓二巨頭之間的GLP-1減肥戰(zhàn)更加白熱化。

       與此同時(shí)，諾和諾德也快速開啟防守模式，11月29再次宣布自2023年起投資超23.5億美元，用于擴(kuò)建位于法國(guó)Chartres的現(xiàn)有生產(chǎn)廠，主要是為了提升GLP-1產(chǎn)品產(chǎn)能，解決司美格魯肽等供不應(yīng)求的現(xiàn)狀。

       目前來看，禮來、諾和諾德兩個(gè)GLP-1先行者都在不斷加速拓展市場(chǎng)，二者在GLP-1的功成名就，也眼紅了國(guó)內(nèi)外一批企業(yè)，今年以來，阿斯利康、輝瑞、勃林格殷格翰等在GLP-1領(lǐng)域動(dòng)作頻頻。

       先有，上月阿斯利康以總金額最高可達(dá)20.1億美元與誠(chéng)益生物協(xié)議，獲得誠(chéng)益生物在研的小分子 GLP-1 受體激動(dòng)劑ECC5004（吸收率較高，胃中停留較短，惡心輔助用較?。┑拈_發(fā)與商業(yè)化權(quán)益，用于潛在治療肥胖癥、2 型糖尿病以及其他心臟代謝疾病。

       后有如今的羅氏高調(diào)入局，如果說阿斯利康的交易為爆燃的GLP-1賽道澆上了一桶熱油，那羅氏這筆超30億美元的收購(gòu)則再次將競(jìng)爭(zhēng)推向高潮。

       殘酷的現(xiàn)實(shí)，出師不利的MNC

       眾所周知，入局者越多，生意也更越難做，如今隨著折戟在GLP-1賽道的后來者不斷出現(xiàn)，在羅氏大張旗鼓備戰(zhàn)GLP-1時(shí)，輝瑞顯得有些黯然神傷，近日，輝瑞二度在GLP-1賽道受挫也成了一大看點(diǎn)。

       12月1日，輝瑞的小分子GLP-1受體激動(dòng)劑Danuglipron治療肥胖Ⅱb期臨床的最新數(shù)據(jù)，相比于安慰劑，治療26周減重5%-9.5%，治療32周減重8%-13%。副作用比例高，停止治療比例超過50%，輝瑞表示一天兩次制劑不再推進(jìn)到Ⅲ期臨床。

       Danuglipron不是輝瑞在GLP-1上的第一次受挫，除Danuglipron外，此前輝瑞還曾研發(fā)過另一款GLP-1R激動(dòng)劑Lotiglipon。Lotiglipron是在Danuglipron基礎(chǔ)上優(yōu)化的分子，具有更長(zhǎng)的半衰期，患者每天只需口服一次，但是今年6月，基于轉(zhuǎn)氨酶升高等問題，輝瑞已經(jīng)放棄放棄Lotiglipron，全力推進(jìn)Danuglipron的研發(fā)，此次Danuglipron一天兩次制劑再次終止，對(duì)于輝瑞來說，進(jìn)軍GLP-1領(lǐng)域幾乎夢(mèng)碎。

       輝瑞的GLP-1挫折并不是個(gè)例，剛花重金再次押注GLP-1的阿斯利康此前的GLP-1之路也是一波三折。

       其實(shí)2005年第一個(gè)在全球獲批上市的GLP-1降糖藥艾塞那肽是出自阿斯利康之手，只是隨著諸多對(duì)手入場(chǎng)，艾塞那肽的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力飛速下降，逐漸淡出GLP-1市場(chǎng)。

       在艾塞那肽失利后，阿斯利康并未止步，割舍不下的GLP-1夢(mèng)使得阿斯利康持續(xù)探索，除剛購(gòu)入的ECC5004，曾經(jīng)的阿斯利康也有多款GLP-1在研藥物：Cotadutide、AZD0186和AZD9550等。

       只是今年4月，阿斯利康因?yàn)镚CGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑Cotadutid并沒有體現(xiàn)出GLP-1單靶的優(yōu)越性，將其從管線中徹底移除，Cotadutide成為了最 先出局的GLP-1藥物，兩個(gè)月后，阿斯利康由于療效和耐受性未能優(yōu)于目前正在開發(fā)或已經(jīng)上市的其他藥物再次放棄口服GLP-1激動(dòng)劑AZD0186。

       背后的鐵律：價(jià)值與競(jìng)爭(zhēng)力

       在全球生物醫(yī)藥行業(yè)處于低潮調(diào)整期的當(dāng)下，多數(shù)企業(yè)甚至跨國(guó)巨頭都開始勒緊褲腰帶過日子，內(nèi)部管理和創(chuàng)新投入必然面對(duì)考驗(yàn)，各家都在聚焦核心競(jìng)爭(zhēng)力，尋找下一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn)。

       一方面，大環(huán)境影響，錢真的不好掙了，好賺錢的生意藥企都想做，于是對(duì)于有潛力的賽道和靶點(diǎn)，簇?fù)韲訚u成常態(tài)，久而久之便暴露同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈問題。

       僅GLP-1藥物而言，適應(yīng)癥主要是圍繞糖尿病和減重兩大領(lǐng)域，適應(yīng)癥的差異化布局空間不大，藥企開始從藥物療效、藥物劑型、患者依從性等幾個(gè)維度深挖。輝瑞的Lotiglipon和Danuglipron中途隕落，就敗在了藥物療效上，臨床數(shù)據(jù)是創(chuàng)新藥價(jià)值的根本體現(xiàn)，數(shù)據(jù)好壞是藥物療效與安全性最直觀的反映，顯然輝瑞GLP-1這條路沒有走通。

       另一方面，融資難，企業(yè)哪怕是財(cái)大氣粗的全球大廠，也力求把每一筆費(fèi)用花在刀刃上，選擇聚焦研發(fā)一些更有前景的項(xiàng)目，臨床數(shù)據(jù)占據(jù)劣勢(shì)的藥物，突圍難度將會(huì)大幅增加。阿斯利康舍棄沒有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的Cotadutid和AZD0186，轉(zhuǎn)而擁抱國(guó)產(chǎn)ECC5004也是這個(gè)道理；此外，羅氏新得的3款GLP-1管線，差異化突圍之心也是一幕了然。

       當(dāng)前GLP-1的研發(fā)門檻被不斷拔高，禮來和諾和諾德創(chuàng)造的天花板很難被打破，想在二巨頭嘴里搶食，機(jī)會(huì)是有，只是沒有價(jià)值和競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品顯然很難笑到最后。

       其實(shí)不止GLP-1，這兩年藥企消失的管線中，圍繞PD-L1和HER2等熱門靶點(diǎn)開發(fā)后被放棄的項(xiàng)目越來越多，撕裂出創(chuàng)新背后的殘酷現(xiàn)實(shí)，新藥漫長(zhǎng)周期里每一環(huán)節(jié)都充滿風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前生物醫(yī)藥持續(xù)疲軟，企業(yè)抗風(fēng)險(xiǎn)能力變得脆弱，穿越寒冬，且行且努力。