近日，F(xiàn)DA同時批準兩款基因療法上市，分別為福泰制藥/CRISPR共同研發(fā)的CRISPR/Cas9基因編輯療法藥物Casgevy以及藍鳥生物研發(fā)的基因療法藥物Lyfgenia，更為有趣的是，兩款藥物適應癥相同，皆具有治療12歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞現(xiàn)象的鐮狀細胞病的作用。FDA此番操作，成功將基因療法推上風口浪尖。
Casgevy與Lyfgenia由于適應癥相同，又恰好同日獲批，其臨床效果分別怎樣？未來又會碰撞出什么樣的火花？
正面“硬剛”，誰將是最后大贏家？
評判一款藥物的好壞，自然是離不開有效性、價格以及副作用的嚴重程度等多維度數(shù)據(jù)。
Casgevy為全球首 款獲批的CRISPR基因編輯藥物，早于今年11月在英國藥監(jiān)局獲批上市。
有效性方面，在為期24個月的隨訪期間至少連續(xù)12個月內(nèi)，共有44名患者接受Casgevy治療，其中31名患者時間治療及隨訪達到要求，在這31名患者中，29 名患者在至少連續(xù)12個月的時間里未出現(xiàn)嚴重血管阻塞事件，有效性達93.5%。而接受Lyfgenia的32名患者中，在為期6-18個月的評估中，有30名患者未發(fā)生嚴重血管閉塞，占比達94%，此外28名患者未出現(xiàn)血管閉塞事件，占比88.2%。從有效性數(shù)據(jù)對比來看，兩款藥物打了個平分秋色。
價格方面，Casgevy定價為220萬美元，折合人民幣1570萬元。而Lyfgenia定價為310萬美元，折合人民幣2220萬元。所以價格方面無疑是Casgevy更具優(yōu)勢。而Casgevy能夠定價較低，還是得益于研發(fā)成本較低。由于Casgevy是基于CRISPR/Cas9基因編輯技術，而Lyfgenia是基于慢病毒載體，所以Casgevy具有天然的成本優(yōu)勢，這也是Casgevy定價遠低于Lyfgenia的底氣所在。
安全性方面，這也是患者最為擔心的一項，也是當今基因療法藥物急需改進的地方，畢竟基因療法藥物若是出現(xiàn)不可預知的嚴重副作用，那么無異于是在人體內(nèi)埋藏了一顆“定時炸 彈”。
Casgevy最常見的副作用為血小板和白細胞水平低、口腔潰瘍、惡心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、嘔吐、發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥、頭痛以及瘙癢等癥狀。
Lyfgenia常見的副作用與Casgevy相似，但Casgevy最大的優(yōu)勢就是并未被FDA黑框警告，而競品Lyfgenia由于可能導致患者發(fā)生血液惡性腫瘤，所以被FDA黑框警告。安全性方面，Casgevy無疑是再下一城。
綜上所述，效果方面兩款藥物平分秋色，而價格以及安全性方面無疑是Casgevy取得了勝利。而市場方面似乎也是給出了自己的答案，12月8日，藍鳥生物直接暴跌40%，被迫停牌，在這一場博弈中，似乎資本也并不站在藍鳥一方。
圖1 藍鳥生物股價
圖片來源：同花順
綜合考慮，如果以上兩款藥物能夠有一款大贏家，Casgevy無疑是更有勝算。然而基因療法“一勞永逸”能否讓患者買單？如若患者不買單，在這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭中，或許將不會存在贏家。
天價藥，患者能否買單？
基因療法藥物雖說具有“一勞永逸”的可能性，然而高額的定價卻讓絕大部分的天價藥“翻車”。
Hemgenix：由uniqure/CSLbehring共同研發(fā)，定價350萬美元/劑，適應癥為B型血友病。2023年前三季度，uniqure根據(jù)協(xié)議分得50萬美元。
Skysona：由藍鳥生物所研發(fā)，定價300萬美元/劑，適應癥為腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。2023年前三季度營收僅為1086萬美元，按售價來計算，大約只有3-4名患者接受該藥物治療。
Zynteglo：同為藍鳥生物所研發(fā)，定價280萬美元/劑，適應癥為β-地中海貧血癥。根據(jù)藍鳥生物2023年Q3財報，Zynteglo的2023年前三季度僅867.8萬美元。
Glybera：由uniqure所研發(fā)，為全球首 款AAV基因療法藥物，定價100萬美元，適應癥為脂蛋白脂肪酶缺乏癥。自2012年歐洲上市后，僅有一位患者接受過治療，于2017年無奈退市。
以上幾款基因療法藥物，高額的定價，即使在經(jīng)濟發(fā)達的美國以及歐洲上市后依舊不被患者所接受。所以即使基因療法藥物具有“一勞永逸”可能，可在高額的定價背景下，依舊不被患者所買單。
但凡事皆有例外，基因療法藥物也有成功的案例。
Zolgensma：由諾華研發(fā)，定價212.5萬美元/劑，適應癥為脊髓性肌萎縮癥。若是說以上幾款藥物為基因療法藥物失敗方的代表，那么Zolgensma則是基因療法藥物勝利方的代表。Zolgensma在2019年銷售額達3.61億美元，2020年銷售額9.2億美元，2021年銷售額達13.51億美元，2022年銷售額達13.7億美元，2023年前三季度銷售額達9.28億美元。
Elevidys：由Sarepta 和羅氏共同開發(fā)，定價320萬美元/劑，適應癥為杜氏肌營養(yǎng)不良癥。在僅銷售兩個月的時間里，Elevidys在2023年前三季度便斬獲0.69億美元的銷售額。
以上兩款基因療法藥物皆取得了不錯的成績，在同樣高額定價的背景下，或許選擇開發(fā)合適的適應癥才是關鍵。
輝瑞54億美元押注入局
縱然基因療法研發(fā)成本高昂，市場接受度不理想。但也攔不住其他企業(yè)的布局熱情，輝瑞就是其中一員。
就在Lyfgenia和Casgevy獲批的后兩日，美國血液學會（ASH）2023 年年會暨展覽會上，輝瑞展示了其正在研究的鐮狀細胞?。?SCD ）治療藥物 GBT601的 II/III 期初步研究結果，研究結果顯示該藥物能顯著提高血紅蛋白水平。
GBT601 是鐮狀血紅蛋白 (HbS) 的新一代聚合抑制劑。它通過提高 HbS 與氧的親和力來防止血液中的紅細胞鐮狀化。輝瑞將 GBT601 定位為其 Oxbryta 的后繼藥物，Oxbryta 是一種 HbS 聚合抑制劑，于 2019 年 11 月獲得 FDA 批準用于 SCD。
在 ASH 大會上公布的數(shù)據(jù)來自 35 名患者，其中大多數(shù)患者已完成至少 12 周的治療。17名受試者接受了100mg劑量的GBT601，每天兩次負荷劑量，持續(xù)四天，之后每天給藥一次。其余受試者則服用了 150 mg的 GBT601。
12 周后，接受 100 mg劑量治療的受試者血紅蛋白平均增加了 2.67 g/dL，而接受 150 mg劑量治療的患者平均血紅蛋白增加了 3.17 g/dL。研究人員還發(fā)現(xiàn)了溶血指標從基線下降的良好趨勢。
研究人員指出，GBT601 的旋轉細胞計數(shù)結果也顯示“紅細胞變形能力顯著改善”。此外，他們報告說，使用 GBT601 時，脫氧過程中鐮狀細胞的中位點較基線在第 6 周和第 12 周有所下降，表明鐮狀細胞 Hb 的聚合可能被延遲。
GBT601 和 Oxbryta 最初由總部位于加利福尼亞州的 Global Blood Therapeutics 公司研發(fā)，輝瑞于 2022 年 8 月斥資 54 億美元的價格收購了該公司，將兩款藥物收入囊中，正式入局基因療法。
就當前的數(shù)據(jù)來看，GBT601研發(fā)進展良好，輝瑞54億美元的押注還在燃燒著希望。另一方面，GBT601表現(xiàn)的積極數(shù)據(jù)，對于近期頻陷困境的輝瑞而言也算是一劑安慰劑。
但GBT601離上市還有很長的路要走，是否會加入“百萬天價藥”俱樂部，現(xiàn)在討論都還為時尚早。但是，GBT601為SCD 帶來了新的治療希望，后續(xù)表現(xiàn)值得我們期待。
小結
兩款基因療法藥物的同時獲批，似乎預示著“基因魔盒”即將全面開啟，然而有關于基因療法藥物的兩大世紀難題還需科學家們繼續(xù)破解，即安全性問題以及高昂的成本，當這兩大難題解決后，迎接基因療法藥物的將是光明的未來。
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