在腫瘤細胞內進行“核反應”，實現癌細胞的精準摧毀，這是目前國際最 先進的癌癥治療手段之一：硼中子俘獲療法（BNCT）。

       相較于傳統(tǒng)放療，BNCT體現出生物靶向性，即能夠將靶向能力精準體現到細胞水平，對腫瘤周圍健康組織的損傷極小，對部分傳統(tǒng)放療不敏感的腫瘤細胞也能產生較高的生物學效應，獲得良好療效。

       目前，全球僅日本上市了首 個硼中子俘獲療法（BNCT）設備及首 個硼藥Steboronine，被批準用于無法切除的局部晚期或局部復發(fā)性頭頸癌。

       以下為全球硼中子俘獲療法（BNCT）在研及產業(yè)化進展分析。

       注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

       01

       兩大核心要素，

       BNCT發(fā)展概況分析

       BNCT的核心要素是“中子源”和“中子俘獲藥物”。

       產生中子的特定設備即為“中子源”。目前，可應用于BNCT的中子源主要為基于反應堆的中子源[1]和基于加速器的中子源[2]。

       核反應堆產生的中子源，經過濾和慢化處理后，可得到強度大、穩(wěn)定性好、純度高的熱中子束或超熱中子束。但核反應堆存在安全隱患，且設備體積通常較大，較難作為醫(yī)療設備使用。因此，目前基于反應堆的中子源主要用于BNCT的相關基礎研究。

       相較而言，基于加速器的中子源可以通過射頻直線加速、回旋加速和高壓加速等方式，提供安全可靠、使用靈活方便的中子。隨著該項技術的日漸成熟，目前已成為臨床首選的中子源。

       表1 理想的BNCT中子源

       數據來源：協(xié)和醫(yī)學雜志

       中子俘獲藥物即為“硼藥”——10B攜帶劑。理想的硼藥應具有低內在毒性、高腫瘤細胞攝取量(20~50 ppm)、高腫瘤特異性、較高的生物利用度以及適宜的脂水分配系數等特點。此外,組織內定量釋放、可追蹤成像、具有良好的化學穩(wěn)定性、易于長時間保存并能夠進行商品化大規(guī)模生產等特點也是理想的硼藥標準。

       20世紀50至60年代是BNCT發(fā)展的起步階段。第一代硼藥的中子輻照條件勉強，在腫瘤細胞中濃度較低、停留較短，且無法避免對機體正常組織的損傷，使得首批臨床試驗以失敗告終[3-4]。

       此后，研究者們致力于開發(fā)靶向特異性更強的第二代硼藥，以提高治療效率，減少患者的不良反應。在此過程中，BPA(4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸)和BSH(十一氫巰基十二硼化鈉)兩種物質脫穎而出。BPA是一種基于氨基酸代謝途徑設計的硼藥，由于其能夠參與黑色素合成并被黑色素瘤細胞優(yōu)先攝取，最初用于治療皮膚黑色素瘤[5]。1967年，Soloway等[6]合成了BSH，并證明了BSH的腦腫瘤特異性，但在后續(xù)實驗中仍不能完全滿足BNCT藥物的理想化標準。

       20世紀70年代至今，針對第三代硼藥的研究層出不窮[7-8]。含硼小分子藥物（如氨基酸、核酸、卟啉等）、含硼生物大分子藥物（如多肽、抗體等）以及含硼納米藥物（如脂質體、MOF、COF等）等新型硼藥陸續(xù)涌現，在臨床前研究中也取得了許多積極結果。

       2020年3月，全球首 個硼中子俘獲療法（BNCT）設備、全球首 個硼藥Steboronine在日本獲批上市，被批準用于無法切除的局部晚期或局部復發(fā)性頭頸癌。

       BNCT療法從提出到首 個設備和藥物上市，時間跨度約70年之久，至今的研發(fā)工作也仍面臨諸多瓶頸。解決小分子藥物含硼量不足的問題，以及含硼納米藥物的代謝時間較長的問題，繼續(xù)開發(fā)T/N高、生物相容性好的生物大分子，推動癌癥診療一體化發(fā)展，是BNCT目前的發(fā)展重點。

       BNCT治療尚未被廣泛應用于臨床，目前的小樣本臨床研究主要集中于局部復發(fā)腫瘤的治療。在日本、芬蘭、阿根廷、中國等國家開展的臨床研究已經證實，BNCT在針對中樞神經系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤、皮膚和黏膜惡行黑色素瘤的治療中具有突出優(yōu)勢。此外，在胸部腫瘤、骨軟組織肉瘤、乳腺瘤、膀胱癌和兒童腫瘤等方面的臨床探索性研究也在積極進行中。

       硼藥對腫瘤細胞的選擇性高，對正常細胞的殺傷率極低，使BNCT治療后的不良反應發(fā)生率及其嚴重程度均低于常規(guī)放射治療?，F階段，皮膚淺表腫瘤BNCT治療最常見的副反應為輕度皮膚放射 性損傷，表現為照射部位皮膚干燥、脫屑，可伴有潮紅、發(fā)癢；頭頸部或其他深部腫瘤接受BNCT治療的患者，常見副反應為口腔黏膜炎、局部脫發(fā)。大部分患者可在治療結束后自行改善，少數患者可出現頭暈、乏力等神經系統(tǒng)癥狀或其他Ⅲ、Ⅳ級嚴重并發(fā)癥，需積極對癥治療。

       總體來說，BNCT目前的臨床研究基本證明了現有硼藥和中子源的可行性，肯定了該療法靶向性高、副作用小、療程短等優(yōu)勢，也探索出了該療法在許多難治性、復發(fā)性腫瘤的可能性。

       除了BNCT發(fā)展外，其產業(yè)化建設也十分受關注。

       02

       主要集中日本，

       全球BNCT項目進展分析

       下圖顯示了世界BNCT中心的分布情況。

       阿根廷、比利時、中國、芬蘭、以色列、意大利、日本、韓國、俄羅斯、西班牙和英國都在積極建設AB-BNCT項目。日本是目前AB-BNCT項目最多的國家，共有10個計劃和運營的BNCT中心。

       圖1 世界BNCT中心的分布情況

       （紅色：靜電加速器；橙色：回旋加速器；青色：直線加速器；綠色：反應器）

       圖片來源：質子中國

       表2 全球BNCT系統(tǒng)簡介（部分）

       數據來源：公開信息，藥智咨詢整理

       國內進展來看，1990年6月，我國召開了第一屆BNCT腫瘤學術研討會。首先開始發(fā)展BNCT研究的是我國臺灣地區(qū)，目前已成為全球BNCT發(fā)展的重要力量。1999年，中國臺灣新竹清華大學開始從事細胞與小動物的BNCT基礎研究。2010至2013年期間，新竹清華與臺北榮總醫(yī)院研究團隊對17名復發(fā)性頭頸癌患者做了BNCT臨床試治。截止2021年，中國臺灣已完成超230例頭頸癌和腦瘤的人體臨床研究，效果顯著，積累了豐富的臨床試驗經驗。

       2009年年末，周永茂院士團隊在北京建成了世界首座BNCT專用的核反應堆中子源裝置(IHNI-1)，2014年我國第一例BNCT臨床試治黑色素瘤于IHNI-1上實施成功。此后的3年間，IHNI-1共接受了3例黑色素瘤病患7次臨床照射。

       據不完全統(tǒng)計，目前我國大陸地區(qū)已運營、在建和擬建BNCT建設項目共計11家，包括：IHNI(凱佰特)、廈門弘愛醫(yī)院、山東大學齊魯醫(yī)院、山東省泰安市中心醫(yī)院高新院區(qū)、硼榮BNCT項目、中核長沙腫瘤醫(yī)院、福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院(媽祖健康城)、南方醫(yī)科大學附屬東莞醫(yī)院、鵬博博鰲硼中子醫(yī)院、BNCT核醫(yī)療健康產業(yè)示范項目、廣東醫(yī)科大學松山湖科學城。

       表3 我國大陸地區(qū)BNCT項目進展

       圖片來源：質子中國

       03

       政策推動發(fā)展，

       國內在研硼藥企業(yè)分析

       行業(yè)發(fā)展離不開政策支持，BNCT領域也是如此。

       據悉，2017年國家發(fā)展改革委第1號公告中，將“硼中子俘獲治療系統(tǒng)及其靶向藥物”列入了《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，引發(fā)國內針對BNCT治療的硼藥研究積極性急劇高漲。

       資料顯示，東陽光研究院、中硼醫(yī)療、高晉生物、東誠藥業(yè)、高硼生物、普利制藥等企業(yè)已成為國內硼藥開發(fā)的主力，尤其是中硼醫(yī)療和高晉生物，成為硼藥國產化道路上的破冰者。

       作為國內較早開拓AB-BNCT設備和硼藥研發(fā)的企業(yè)，中硼醫(yī)療自主研發(fā)的AB-BNCT治療系統(tǒng)（極鋒刀?NeuPex），BNCT專用治療計劃系統(tǒng)（蝠魟?NeuMANTA）是“十三五”期間科技部重點研發(fā)計劃——“數字診療裝備研發(fā)”專項重點支持與轉化的成果，并先后與廈門、意大利、南京、上海等地區(qū)達成共建BNCT中心合作意向。

       同時，中硼醫(yī)療成立子公司——中硼生物，全力推進治療性、診斷性硼藥研發(fā)。公司正在開發(fā)單克隆抗體或多克隆抗體聯(lián)合研發(fā)聚合物藥物，脂質體包封碳硼 烷類藥物，納米顆粒加載磷酸硼類藥物等新一代的硼藥劑，不斷提高藥物腫瘤靶向性，拓展BNCT治療的應用范圍。診斷藥物方面，公司自主研制18F-BPA正電子藥物，結合PET正電子顯像技術，評估藥物分布情況，精準篩選BNCT適應患者，助力BNCT“診療結合“效果的提升。

       我國最有望近期上市的硼藥產品來自高晉生物。公司依托以暨南大學藥學院蔡紹暉教授、中山大學藥學院杜軍教授等知名專家學者領銜的技術研發(fā)隊伍，2009年至今開始了長達十余年的研究，并在2018年與2019年分別獲得兩項BNCT硼藥技術專利。其產品GJB01主要針對黑色素瘤、腦癌、神經膠質瘤等惡性腫瘤，整體指標與日本上市的Steboronine藥品一致，且性價比更高，目前已完成原料藥和制劑藥學研究，以及中試規(guī)模制備工藝驗證，后續(xù)可用于中國各大BNCT中子治療裝置的研發(fā)機構開展相關研究實驗和臨床應用，有望成為中國 第一個上市BNCT抗癌硼藥。

       根據現有產業(yè)發(fā)展態(tài)勢，未來幾年將會是我國BNCT設施全面落地的高峰期，硼藥的臨床研究將提速發(fā)展。因此，國內的硼藥企業(yè)需盡快完成相關臨床前研究，抓住全國各地BNCT基地的臨床合作機會，加快推進我國BNCT治療的全面發(fā)展。

       04

       小結

       隨著我國老齡化階段的全面到來，癌癥發(fā)病率、死亡率逐步提升，醫(yī)療負擔明顯加重。腫瘤放療市場規(guī)模已從2016年的272億元上升至2021年的517億元，CAGR達13.70%，市場空間巨大。目前，BNCT設備及硼藥僅在日本獲批，國內尚無產品獲批上市，市場機會充盈。

       盡管目前BNCT療法獲批的適應癥僅為用于無法切除的局部晚期或局部復發(fā)性頭頸癌，但目前全球正在進行的BNCT臨床研究中，新診斷膠質母細胞瘤、復發(fā)膠質瘤、復發(fā)頭頸部腫瘤、腦膜瘤、惡性黑色素瘤、肝轉移癌等病種都有積極的臨床表現。隨著未來臨床試驗基地的建設落地，及更多新型硼藥的出現，BNCT治療的適應癥有望進一步拓展。