從眾星捧月一飛沖天，到墜落凡間臉先著地，創(chuàng)新藥研發(fā)向來不缺生動的風(fēng)險教育案例。
研發(fā)風(fēng)險巨大，放眼全球，高開低走的藥物不勝枚舉，但是，厚積薄發(fā)的藥物也并非沒有。
實際上，從高開低走，再到厚積薄發(fā)的結(jié)合，可能更是常態(tài)。眼下，DLL3靶點似乎正在上演這樣的故事。
作為市場備受期待的靶點，DLL3因為艾伯維踩到的58億美元“天坑”，導(dǎo)致靶點一度沉寂。
但眼下，在安進(jìn)的帶領(lǐng)下又開始迅速升溫。剛剛過去的11月份，諾華甚至愿意為臨床前的資產(chǎn)，付出1億美金的首付款。
風(fēng)險，也恰恰是創(chuàng)新藥獨特的魅力。當(dāng)然，DLL3靶點也進(jìn)一步告訴市場，在創(chuàng)新藥世界，不要單純追逐大熱點，而是要跟著熱點進(jìn)化。
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艾伯維58億美金期待落空
對于DLL3最早的期待，非艾伯維莫屬。
2016年，艾伯維甚至以高達(dá)58億美元首付款，收購了Stemcentrx，獲得了后者靶向DLL3靶點的ADC藥物Rova-T。
艾伯維巨資下注的心思在于，搶占小細(xì)胞癌（SCLC）市場。
肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，其中SCLC占比13-17%。
而自上世紀(jì)80年代起至今，SCLC的治療暫未取得突破性進(jìn)展，仍以化療、放療和姑息治療為主，存在較大的臨床未滿足需求。
Rova-T讓艾伯維看到了在SCLC領(lǐng)域脫穎而出的可能。
Delta樣配體3 (DLL3)作為Notch配體家族的一員，是一種附著在細(xì)胞表面的跨膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，DLL3在正常細(xì)胞中卻極少表達(dá)，而在小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中普遍表達(dá)。
2023年ASCO上發(fā)表的一篇poster顯示，閾值截斷在≥75%時，在小細(xì)胞癌群體中，DLL3陽性人群依然超過50%。這意味著，DLL3不僅是一個極 佳的成藥靶點，并且覆蓋的人群規(guī)模較為可觀。
而Rova-T的早期臨床數(shù)據(jù)，也展現(xiàn)了不錯的數(shù)據(jù)，因此艾伯維對該藥物抱有極高的期待。
原本，艾伯維預(yù)計Rova-T將在2018年上市，給公司帶來數(shù)十億美元的峰值收入。遺憾的是，艾伯維運氣不佳。這家在創(chuàng)新藥世界沉浮多年的大藥廠，再次見識到了新藥研發(fā)的殘酷。
Rova-T研發(fā)并不順利，最終療效不及化療藥物，這讓艾伯維不得不停止Rova-T的開發(fā)。此次打眼，也讓艾伯維付出慘痛代價，僅2019年無形資產(chǎn)減值損失就達(dá)到40億美元。
艾伯維的折戟，也讓DLL3的熱度降了下來。
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安進(jìn)的FIC藥物突圍
先行者的失敗，并沒有DLL3的研發(fā)陷入停滯。今年，在ESMO大會上，安進(jìn)公布的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab數(shù)據(jù)，讓人眼前一亮。
在名為DeLLphi-301的二期臨床中，安進(jìn)設(shè)置了10mg、100mg兩個低、高劑量組。
在主要臨床終點ORR方面，10mg和100mg組分別達(dá)到40%和32%。對比之下，化療組患者的ORR僅15%左右。
Tarlatamab不僅能夠帶來更高的響應(yīng)率，也能確確實實轉(zhuǎn)化為生存期優(yōu)勢。
數(shù)據(jù)顯示，在生存期方面，10mg組的mOS為14.3個月，100mg組mOS數(shù)據(jù)尚未成熟，與之相比，末線化療的OS不到6個月。
實際上，低劑量組的OS數(shù)據(jù)，也具備超過SCLC一線療法阿替利珠的潛力。根據(jù)IMpower133研究，阿替利珠針對初治患者的OS數(shù)據(jù)為12.3個月。
要知道，DeLLphi-301納入的患者，平均接受過2線治療。其中，接受過3線以上的超過30%，接受過PD-(L)1后耐藥的患者的有70%以上。也就是說，大部分都是末線患者，幾乎無藥可用。在這一背景下，Tarlatamab能夠拿出更為可觀的數(shù)據(jù)，無疑值得期待。
而Tarlatamab針對這一群體，不僅有著更高的療效，并且安全性也可控，在10mg組未出現(xiàn)3級以上CRS。也正因此，Tarlatamab的三期臨床，選擇的劑量為10mg。
12月13日，安進(jìn)宣布Tarlatamab的BLA申請獲 FDA受理并獲優(yōu)先審評資格，PDUFA決定日期（FDA完成新藥上市審批的截止日期）在2024年6月12日。不出意外，Tarlatamab會成為DLL3靶點的FIC藥物。
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DLL3靶點起風(fēng)了
如果Tarlatamab順利上市，將進(jìn)一步點燃市場關(guān)于DLL3靶點的熱情，但競爭遠(yuǎn)未到終點。
截至目前，全球共有接近20條靶向DLL-3的管線，技術(shù)路線囊括了ADC、雙特異性T細(xì)胞接合劑和CAR-T等。
事實上，今年以來，該市場正在快速升溫。
4月27日，再鼎醫(yī)藥宣布與宜聯(lián)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作和全球獨家許可協(xié)議，引進(jìn)了后者的DLL-3藥物YL21。
雖然該交易并未公布相應(yīng)的金額，但下半年諾華與傳奇生物的聯(lián)手，則讓我們感受到了市場對DLL3靶點的追捧。
11月13日，諾華宣布引進(jìn)傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段，但傳奇生物將獲得1億美元的預(yù)付款。
在此之后，其還可能獲得高達(dá)10.1億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款以及分級特許權(quán)使用費。
對于一款臨床前的CAR-T療法來說，這樣等級的預(yù)付款足以體現(xiàn)，諾華對DLL3靶點擁有足夠高的期待。
回過頭來看，從艾伯維的踩坑，到安進(jìn)的崛起，再到重磅交易的再次出現(xiàn)，DLL-3靶點開始走向光明。DLL-3靶點的研發(fā)歷程，無疑告訴我們，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域深耕，需要足夠的耐心。
對于任何一個新興靶點來說，發(fā)展必然不會一蹴而就，重大挫折總會在不經(jīng)意間出現(xiàn)，但轉(zhuǎn)機的到來，可能也會超出你的想象。
當(dāng)然，在這個過程中，風(fēng)險管理也是創(chuàng)新藥研發(fā)必不可少的動作。尤其在熱點領(lǐng)域，永遠(yuǎn)不要單純追逐熱點，而是要跟著熱點進(jìn)化。只有這樣，才能在挫折中歷練，最終將風(fēng)險轉(zhuǎn)化為機遇。
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