近日和鉑醫(yī)藥與輝瑞子公司Seagen關(guān)于間皮素ADC的BD合作，被百利天恒與BMS的合作新聞所掩蓋，似乎沒有多少人在意。雖然相比之下，和鉑醫(yī)藥與Seagen在交易金額方面略顯遜色，但在產(chǎn)品方面，此次合作的在研HBM9033能得到全球ADC藥物研發(fā)巨頭的認可，應(yīng)該也不會差。

       這兩年，和鉑醫(yī)藥在資本寒冬中十分低調(diào)，但憑借獨有的技術(shù)平臺，卻也不是毫無進展。

       11億美元BD合作

       根據(jù)公告，此次和鉑醫(yī)藥與Seagen已就HBM9033【間皮素（MSLN）抗體偶聯(lián)藥物（ADC）】的全球臨床開發(fā)及商業(yè)化訂立許可協(xié)議，首付款5300萬美元，里程碑付款總額高達約11億美元。2023年8月，HBM9033已成功獲得美國FDA對進入臨床試驗的許可，將用于治療晚期實體腫瘤。

       HBM9033是和鉑醫(yī)藥與宜聯(lián)生物聯(lián)合開發(fā)的ADC新藥，主要針對人的間皮素相關(guān)抗原。該抗原在許多實體瘤，包括間皮瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等中呈現(xiàn)上調(diào)情況。

       結(jié)構(gòu)上，HBM9033采用了宜聯(lián)生物最新開發(fā)的ADC技術(shù)平臺-腫瘤微環(huán)境活化連接荷載，此技術(shù)能在保持高DAR值均一性穩(wěn)定偶聯(lián)的同時，進一步擴大ADC藥物的治療窗口，增強ADC藥物在實體腫瘤中的療效；抗體采用Harbour Mice平臺生產(chǎn)的全人源單克隆抗體，與可溶性人間皮素相比，其可以更有效地與膜結(jié)合型人間皮素結(jié)合，從而最大限度地降低游離型人間皮素的干擾。

       獨特的抗體設(shè)計使其在各種具有不同間皮素表達水平的臨床前腫瘤模型研究中展現(xiàn)出卓越的療效和安全性，從而使HBM9033成為潛在的全球同類最 佳治療方案。

       而HBM9033所靶向的間皮素，雖然對其研發(fā)尚未到達火熱的程度，但近年來的進展也不少。

       間皮素是由MSLN基因編碼的一種細胞表面糖蛋白，其在多種腫瘤中過表達，常見的包括間皮瘤（85%~90%）、胰腺癌（80%~85%）、卵巢癌（60%~65%）、肺癌（60%~65%）、膽管癌（60%~65%）、胃癌（50%~55%）、結(jié)腸癌（40%~45%）、胸腺癌（40%~45%）、食管癌（35%~40%）、乳腺癌（25%~30%）以及子宮內(nèi)膜癌（20%~25%）等。

       這樣的特點，讓MSLN自發(fā)現(xiàn)以來就成為了細胞免疫治療研究的焦點。它就象是一個頗具潛力的“靶子”，能夠指導(dǎo)經(jīng)過修飾的免疫細胞從眾多的細胞當(dāng)中發(fā)現(xiàn)并“瞄準(zhǔn)”癌細胞，并且避開正常的細胞。

       間皮素的結(jié)構(gòu)和功能

       圖片來源：參考資料

       目前針對MSLN靶點在研的藥物類型包括CAR-T/TCR-T細胞療法、抗體類藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、癌癥疫苗等。有些已經(jīng)在臨床前或臨床試驗當(dāng)中取得了一些成果，但總體而言，目前科研界關(guān)于MSLN靶點的研究仍然處于探索階段。

       CAR-T療法方面，《Journal of Hematology&Oncology》曾刊登國我國醫(yī)學(xué)研究者的一項成功改造CAR-T技術(shù)的臨床研究，研究中提及的CAR-T產(chǎn)品選擇的靶點存在MSLN。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸?shù)腃AR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實現(xiàn)了代謝活性完全消失。

       TCR-T療法方面，2022年9月，TCR2 Therapeutics公布了評估新型基因工程T細胞療法Gavo-cel（TC-210）治療MSLN表達實體瘤I/II期臨床試驗（NCT03907852）最新數(shù)據(jù)。該試驗結(jié)果顯示，Gavo-cel在每種腫瘤類型中都顯示出臨床益處，幾乎所有患者都經(jīng)歷了腫瘤消退（n=28/30，93%）、疾病控制率（DCR）達77%。

       ADC藥物方面，拜耳的Anetumab ravtansine（Bay94-9343）是一款MSLN ADC藥物，由全人源抗MSLN抗體MF-T通過氨基偶聯(lián)與微管抑制劑美登素DM4組成，目前處于臨床II期；DMOT4039A由基因泰克（羅氏）研發(fā)，是由人源化IgG1抗間皮素單克隆抗體與抗微管蛋白藥物MMAE通過二肽連接而成的抗體偶聯(lián)藥物，目前處于臨床II期；榮昌生物的RC88是一種新型靶向MSLN的ADC，目前正在進行多中心、開放性、多隊列擴展I/IIa期臨床研究。

       抗體類藥物方面，艾伯維的ABBV-428是一種雙特異性抗體，專為MSLN依賴性CD40激活而設(shè)計；Amatuximab（MORAb-009）是一款人源化單克隆抗體，在臨床前研究中被證實能夠殺死表達MSLN的細胞。

       此外，MSLN被確定為癌癥疫苗治療的靶點之一。

       事實上，在2022年，和鉑醫(yī)藥已正式將業(yè)務(wù)劃分為Harbour Therapeutics與Nona Biosciences（諾納生物）兩大支柱，Harbour Therapeutics專注于管線開發(fā)、產(chǎn)品合作及商業(yè)化，諾納生物致力于為全球合作伙伴提供整體解決方案。

       “產(chǎn)品管線+平臺合作”雙驅(qū)動的模式目前看來已開始顯效。

       稀缺的平臺

       對一家Biotech而言，研發(fā)管線只是具象化的資產(chǎn)，技術(shù)平臺才是真正產(chǎn)生溢價的關(guān)鍵因素。

       和鉑醫(yī)藥有三個行業(yè)領(lǐng)先抗體技術(shù)平臺：Harbour Mice全人源抗體H2L2平臺、全人源重鏈抗體HCAb平臺和免疫細胞銜接器平臺HBICE。

       Harbour Mice全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠平臺是和鉑醫(yī)藥能夠技術(shù)授權(quán)跨國藥企的核心。平臺可生成僅重鏈（HCAb）和經(jīng)典形式的全人源單克隆抗體（H2L2），并且兩個小鼠平臺均具備全球范圍內(nèi)知識產(chǎn)權(quán)保護。

       其中H2L2抗體平臺可生產(chǎn)正常大小抗體（150KDa），有多重核心優(yōu)勢，一是高效可靠，不需要再進行人源化改造，高親和力；二是成藥性好，小鼠體內(nèi)免疫，自然選擇進化；三是高安全性，也就是低免疫原性。

       H2L2轉(zhuǎn)基因小鼠的全人源抗體（H2L2）結(jié)構(gòu)

       圖片來源：官網(wǎng)

       HCAb重鏈抗體平臺的優(yōu)勢有兩個，一是稀缺性，二是靈活性和穿透性。全球另一家能利用轉(zhuǎn)基因大鼠生產(chǎn)全人源重鏈抗體（UniRat大鼠平臺）的Teneobio被AMGEN在2021年完成收購，以25億美金獲得Teneobio全人源重鏈抗體平臺和創(chuàng)新的T細胞銜接器雙抗平臺，驗證了擁有全人源轉(zhuǎn)基因小鼠和雙特異性抗體等核心技術(shù)平臺的生物技術(shù)公司的市場價值和潛力。

       HCAb轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的全人源重鏈抗體（HCAb）結(jié)構(gòu)

       圖片來源：官網(wǎng)

       依托H2L2和HCAb平臺，和鉑醫(yī)藥開發(fā)了免疫細胞銜接器雙抗（HBICE）以及ADC（HCAb-ADC）。只有重鏈形成的細胞銜接器雙抗分子結(jié)構(gòu)更小，更容易滲透腫瘤組織。而HCAb-ADC是全人源重鏈抗體位點特異性偶聯(lián)技術(shù)，與傳統(tǒng)ADC藥物相比具有更好的組織穿透性，抗體不帶多余標(biāo)簽和非天然氨基酸，沒有改變糖基化修飾模式，并且產(chǎn)品具有很好的同質(zhì)性易于生產(chǎn)。

       從全球范圍來看，對標(biāo)和鉑醫(yī)藥Harbour Mice的平臺并不多：2016年1月，Ligand以1.78億美元現(xiàn)金加股票收購了OMT公司，后加以改造得到了OmniAb平臺，全球合作醫(yī)藥公司超過55家；2011年賽諾菲以11億美元的預(yù)付款收購Kymab，Kymab是一家單克隆抗體生物制藥研發(fā)商，擁有Kymouse平臺發(fā)現(xiàn)篩選全人源化抗體。

       全球主要第二代轉(zhuǎn)基因動物全人源抗體平臺

       圖片來源：海通國際研報

       基于如此優(yōu)秀的平臺，和鉑醫(yī)藥不論與跨國大藥企MNC還是Biotech都達成了諸多合作。

       2022年，和鉑醫(yī)藥與映恩生物達成開展ADC合作項目，一年后，在研臨床前的某ADC項目就獲百濟神州青睞，收入囊中。

       通過子公司諾納生物，進入2023年后，和鉑醫(yī)藥先后與Mythic Therapeutics、圣路易斯華盛頓大學(xué)、麻塞諸塞州藥華醫(yī)藥創(chuàng)新研究中心（PIRC）和ModeX Therapeutics達成合作協(xié)議，共同開發(fā)ADC、單抗、雙抗、多抗等項目。

       加上此前3.5億美元交易總價授出給阿斯利康臨床前項目HBM7022（CLDN18.2xCD3單重鏈雙抗），已經(jīng)足夠說明和鉑醫(yī)藥平臺的價值。

       在研管線方面，核心產(chǎn)品巴托利單抗已于今年3月完成治療全身型重癥肌無力的III期臨床試驗，并于6月提交上市申請；HBM400（全人源CTLA-4單抗）作為全球歷史上首 個進入臨床開發(fā)的全人源僅重鏈抗體聯(lián)合PD-1治療等多個臨床試驗已進入I期；與科倫博泰合作的HBM9378全人源TSLP單抗體已完成I期臨床招募。

       除此之外，和鉑醫(yī)藥還研發(fā)了諸多新穎而具有挑戰(zhàn)性的項目，單抗項目如HBM1022（CCR8）、HBM1007（CD73單抗）、和HBM1047（CD200R1單抗）；以及產(chǎn)生于HBICE平臺的雙抗，如HBM7020（BCMAxCD3）、HBM9027（PD-L1xCD40）、HBM7022（CLDN18.2xCD3）、HBM7004（B7H4xCD3）等，也基本都在順利推進。

       結(jié)語

       從平臺的稀缺性看，和鉑醫(yī)藥平臺的價值確實要比其研發(fā)管線更具有溢價空間。雖然其臨床前CRO業(yè)務(wù)尚處于起步階段，但通過今年諾納生物的努力，已經(jīng)新簽了接近40個新的合作伙伴，下半年和上半年相比有了明顯變化。相信以重鏈抗體為核心的HCAb Plus平臺能夠繼續(xù)為和鉑醫(yī)藥帶來發(fā)展。但作為一家Biotech，最終的價值還是需要依靠管線的變現(xiàn)來獲得，在臨床前CRO發(fā)展的同時，管線的推進也要再加把勁。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。