關(guān)于創(chuàng)新藥這門生意，其內(nèi)核可以看作是如何把科學(xué)變成生意。

       因為biotech作為一種公司組織，尤其是已上市的biotech，其本分在于利用生物科技創(chuàng)造價值。這種價值，既包括尋求科學(xué)突破，打破基礎(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用科學(xué)之間的壁壘，研發(fā)出大量新藥，更包括為公司創(chuàng)造巨大的利潤，為投資者帶去回報。

       圍繞著科學(xué)能否變成有利潤的生意，市場開始了各種探索，biotech也演化出多種發(fā)展路徑。

       近些年來，在技術(shù)進步與資本深度參與之下，為了與巨大的不確定性和風(fēng)險作斗爭，市場更是誕生了一些模式創(chuàng)新，想要規(guī)避風(fēng)險。比如Flagship模式，再比如Hub-and-Spoke（中心輻射）模式。

       前者是生物科技行業(yè)知名風(fēng)投Flagship孵化biotech的模式。過去，市場認為相比于市面上的biotech，在Flagship模式下誕生的公司更具確定性，因為在面向市場前已經(jīng)在內(nèi)部進行了嚴格的篩選，并且機構(gòu)還會搭建經(jīng)驗相對更加豐富管理層。Moderna就是在該模式下誕生的。

       但進入2023年以來，該模式接連遭遇失利，其孵化的5家biotech相繼倒閉，其中還包括Rubius這種美國國家科學(xué)院院士坐鎮(zhèn)的明星biotech。

       所謂Hub-and-Spoke（中心輻射）模式，則是指創(chuàng)新藥公司控制著跨越多個技術(shù)路徑和疾病領(lǐng)域的多家公司，母公司的優(yōu)勢不再是研發(fā)能力，而是募資、投資、制造、管理與商業(yè)化能力等因素。其核心更像是用風(fēng)投的思路經(jīng)營biotech，做一個新藥的投資組合。

       比如，該模式的代表公司BridgeBio，將每個項目置于自己的子公司中，母公司可以訪問集中資源，能夠根據(jù)需要在不同資產(chǎn)之間轉(zhuǎn)移人員和資金。另一個好處是，一個子公司的臨床失敗，不會給母公司帶來倒閉的厄運。

       “我們下小而有風(fēng)險的賭注；如果把足夠多的人帶入一個聚合平臺，你就會開始得到一個財務(wù)回報的統(tǒng)計模型，它實際上沒有風(fēng)險，”BridgeBio首席商業(yè)官亨德森說。

       前幾年，市場正熱的時候，人們也開始關(guān)注這種模式，并期待著其能夠顛覆研發(fā)格局，并開辟投資、激勵團隊和塑造創(chuàng)新管線的新途徑。

       但風(fēng)口短暫。領(lǐng)頭羊的百億美金市值轉(zhuǎn)瞬即逝，甚至一度陷入靠裁員、賣項目維生的困境，其他如Centessa、Cullinan等采用該模式的biotech，受累于臨床進度等因素，市值更早已跌去80%。

       事實證明，在把科學(xué)變成生意這件事情上，并沒有所謂的躺贏模式。

       / 01 /

       新的“造神模式”

       “組學(xué)”革命是生命科學(xué)取得巨大進步的標志，在麻省理工學(xué)院的Andrew Lo博士看來，基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等等這些“組學(xué)”在過去幾年中都取得了巨大的進步，但有一個例外，那就是經(jīng)濟組學(xué)。

       Lo博士所謂的經(jīng)濟組學(xué)，實際上指的是生物科技的投融資問題。“事實上，我們?nèi)匀恍枰业礁玫姆绞絹碇Ц端袆?chuàng)新療法的研發(fā)費用”。

       一個成功的新藥，有可能在十年內(nèi)每年獲得20億美元的回報，而創(chuàng)造成本僅為2億美元，當然，成功的機會很低（5%）。即使有這樣的回報，許多投資者也不愿承擔(dān)這種風(fēng)險。

       如果把風(fēng)險集中起來呢？

       Lo博士提出一種新思路，假設(shè)設(shè)立一個30億美元的基金，為150家生物科技初創(chuàng)企業(yè)提供資金，這些初創(chuàng)公司都必須針對一種不同（且不相關(guān)）的疾病。也就是說，所有的創(chuàng)業(yè)者賭注都是完全不相關(guān)的，這意味著一個人的失敗不會對另一個人產(chǎn)生影響。

       2015年，Lo博士的學(xué)生Neil Kumar在這一思路基礎(chǔ)上創(chuàng)立了罕見病治療公司Bridge Bio，這家公司與Roivant Sciences和PureTech Health等biotech一起，開創(chuàng)了一種新的商業(yè)模式：

       在這種模式下，創(chuàng)新藥公司控制著跨越多個技術(shù)路徑和疾病領(lǐng)域的多家公司，母公司的優(yōu)勢不再是研發(fā)能力，而是募資、投資、制造、管理與商業(yè)化能力等因素，這種模式在醫(yī)藥行業(yè)被稱之為Hub-and-Spoke（中心輻射）模式，麥肯錫稱之為Portfolio Model（組合模型）。

       以BridgeBio為例，其背后站著KKR、Viking Global、卡塔爾投資局等華爾街資深玩家，旗下有Eidos Therapeutics、QED Therapeutics、Adrenas Therapeutics等20家子公司，子公司研發(fā)的Nulibry、infigratinib已獲得FDA批準上市，另一款用于心臟病轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌病（ATTR-CM）的Acoramidis也已申請上市。

       簡單來說，BridgeBio將項目分拆給旗下子公司來推進，子公司的管理團隊由不同背景的成員組成，包括企業(yè)家、經(jīng)驗豐富的科學(xué)家以及其他專業(yè)人員。

       BridgeBio負責(zé)居中為各個子公司籌集和分配所需的資源，提供核心支持，同時，BridgeBio能夠根據(jù)需要，在不同的開發(fā)計劃之間轉(zhuǎn)移員工和資金。這樣一來，如果某幾項計劃失敗，這些資源仍能夠大比例流轉(zhuǎn)共享到其他計劃。這種資源復(fù)用的能力，能很大程度上biotech遭受致命性打擊的可能。

       Roivant也是最早采用Hub-and-Spoke商業(yè)模式的biotech之一。其成立后接連收購管線，圍繞收購的管線，Roivant以單個或某幾個藥物成立一家子公司，讓這些子公司以獨立實體運營。

       Roivant創(chuàng)建了20余家子公司，這些以Vant結(jié)尾的公司專注于不同的領(lǐng)域。比如，Myovant專注于女性健康和內(nèi)分泌疾病，Dermavant專注于皮膚病學(xué)，Enzyvant專注于罕見疾病......

       在這樣的情況下，母公司產(chǎn)品管線豐富多樣，能夠提高命中率，即使一家子公司的藥物研發(fā)失敗，也不會影響到其他子公司。比如，研發(fā)阿爾茨海默的Axovant公司失敗后，Roivant其他子公司并未受到影響，還在正常運作。

       此外，同樣重要的一點是，Roivant這樣運作，能夠招攬不少生物科技領(lǐng)域的頂端人才，比如制藥行業(yè)的明星人物David Hung、曾領(lǐng)導(dǎo)GSK神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域藥物研發(fā)的Atul Pande等等都曾為Roivant效力。

       無論BridgeBio還是Roivant，某種程度上，這類母公司變成了一個平臺，通過向市場籌措資金，投向更有效率的藥物研發(fā)項目（子公司），并居中為各個項目配置所需資源，希望以此達成一個良性循環(huán)。

       其核心其實更像是用風(fēng)投的思路經(jīng)營biotech，做一個新藥的投資組合，不把雞蛋放在一個大籃子里，而是準備很多個小籃子。

       / 02 /

       Biotech的“moneyball”

       人們天生會對看似具有顛覆性的創(chuàng)新抱有極高的期待，無論是商業(yè)模式還是產(chǎn)品技術(shù)。Hub-and-Spoke模式也不例外。

       有人認為，這種模式是融合了風(fēng)險投資和大型制藥公司的最 佳實踐，能夠為母公司、子公司和投資者帶來不少的好處，包括增強專注性、提高運營效率，以及更靈活的募資方式、分散風(fēng)險等。

       更有擁躉者認為，這種模式能將運氣和風(fēng)險摒除在外，可能會顛覆研發(fā)格局，并開辟投資、激勵團隊和塑造創(chuàng)新管線的新途徑。換言之，它們能夠“點球成金”。

       2020-2021年市場最熱的那兩年，這類biotech的一級市場融資活躍，包括Roivant、Cullinan Oncology在內(nèi)的多家公司也順利完成IPO，并在二級市場倍受追捧。巔峰時期，Roivant、BridgeBio市值均超百億美元。

       但風(fēng)口短暫。

       新的模式并沒有改變新藥研發(fā)的風(fēng)險問題，也沒有平滑這些另類的biotech的股價走勢，看似建立了一個平臺，但依舊是產(chǎn)品導(dǎo)向，即股價因單個核心管線臨床的成敗，而暴漲暴跌。這與傳統(tǒng)模式下的biotech并無二致。

       典型如BridgeBio，因子公司的核心管線acoramidis股價暴漲暴跌，更是一度陷入困境，不得不裁員、賣管線。

       2021年12月，BridgeBio旗下子公司Eidos Therapeutics負責(zé)的ATTR療法Acoramidis 宣布三期臨床失敗。

       對于BridgeBio來說，這一臨床失敗的打擊巨大，因為在市場預(yù)期中，這將是一個潛在的重磅炸 彈藥物，但臨床失敗了。消息一出，BridgeBio股價應(yīng)聲暴跌72%。此后，其股價一路下跌，2022年5月最低谷時，市值僅剩8億美金。而就在一年前，其巔峰市值超過百億美元。

       更要命的是，2022年一季度，BridgeBio手中的現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物也只有3.7億美元，而2021年其總運營成本和支出為6.5 億美元，如何降低運營成本并增加現(xiàn)金收入，是BridgeBio的當務(wù)之急。

       為此，公司開始裁員，服務(wù)公司5年的首席戰(zhàn)略官也離開了。而經(jīng)歷兩輪裁員后，公司又開始尋求六個項目的license out，并以1.1億美元的價格出售了一張優(yōu)先審評劵。

       當然，BridgeBio并沒有放棄Acoramidis。為了支撐藥物的繼續(xù)研發(fā)，公司幾乎賭上全副身家。幸運的是，BridgeBio賭贏了，在經(jīng)過兩年多時間的堅持后，Acoramidis三期臨床起死回生，目前也已申請上市。

       宣布臨床數(shù)據(jù)當天，BridgeBio股價大漲75.85%，市值暴增24億美金。

       從這個角度來說，新的商業(yè)模式低風(fēng)險論，或是顛覆研發(fā)格局的預(yù)期，似乎并不成立。而在BridgeBio近兩年暴跌暴漲的經(jīng)歷中，似乎分散風(fēng)險的初衷也未能達到。

       / 03 /

       “不成功的投資”

       在Roivant CEO Matt Gline看來，這種模式是達到目的的手段，可以招募到優(yōu)秀的領(lǐng)導(dǎo)者，并讓具有適當專業(yè)知識的優(yōu)秀人才負責(zé)重要的項目。Matt Gline表示，這讓他看到了藥物開發(fā)在規(guī)模上更有效率的機會。

       Roivant似乎證明了自己。

       2014年成立至今，Roivant成立了20多家子公司。其中5家子公司的股權(quán)在2019年，被住友制藥以30億美元收購；2022年住友制藥又追加17億美元收購Roivant子公司剩余股份。

       同時，Roivant管線中，也有6款藥物已經(jīng)獲得FDA的批準上市。

       今年10月份，羅氏剛剛支付了71億美元，從Roivant子公司Telavant處收購了用于治療炎癥性腸病的新型 TL1A 定向抗體 (RVT-3101) 的權(quán)利。

       這是一種潛在的首 創(chuàng)新型TL1A抗體，通過抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑，目前主要用于治療炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

       此前，RVT-3101已在TUSCANY-2期2b研究中對中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎患者進行了研究。今年6月公布的數(shù)據(jù)顯示，RVT-3101在治療潰瘍性結(jié)腸炎患者的2期臨床試驗中獲得積極長期結(jié)果，展示了其成為“全類最優(yōu)”的潛力。試驗中，受試者CR（臨床緩解率）達到了36%，安全性與耐受性方面也表現(xiàn)良好。

       Matt Gline表示，正是這些數(shù)據(jù)最終促成了與羅氏的交易。

       但他也承認，如果Roivant是一家投資公司，可以在管線數(shù)據(jù)讀出之前隨時出售股票，這將是非常成功的投資。但對于Roivant來說，這并不是一項非常成功的投資。比如Axovant研發(fā)阿爾茨海默癥失敗，幾億美元幾乎清零。

       核心在于，這種模式創(chuàng)新并不能降低單個項目或是子公司失敗的概率，因為那是客觀規(guī)律決定的。

       在大多數(shù)行業(yè)中，技術(shù)的基本可行性對于項目研發(fā)來說，可能不是問題。比如汽車行業(yè)，工程設(shè)計師可能會努力解決與汽車相關(guān)的各種零件工程、功能問題，并擔(dān)心設(shè)計能否被制造出來，客戶是否會買單，但他們幾乎可以肯定，最終車輛是可以工作。即使在半導(dǎo)體、計算機等高科技行業(yè)，通常也很清楚哪些研發(fā)項目在科學(xué)上可行，哪些不可行。

       藥物研發(fā)則不是這樣。候選藥物是否安全有效只能通過漫長的反復(fù)試驗過程來確定，不到最后一刻，都無法下定論。盡管過去幾十年，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)取得了非凡的進展，但是科學(xué)家仍然發(fā)現(xiàn)預(yù)測一個特定的新分子將如何在人類身上起作用極其困難。即使在今天，經(jīng)過多年的努力，一個項目最有可能的結(jié)果仍是失敗。

       “全世界都知道，開發(fā)新藥是科學(xué)上冒險的賭注。我們現(xiàn)在正在開發(fā)一些東西，這些東西可能會起作用，也可能不會起作用，”Matt Gline說，失敗是建立生物技術(shù)的一部分，如果你學(xué)到的教訓(xùn)是不要冒險，那么生物技術(shù)是一個很難成功的行業(yè)。因此，他認為，要學(xué)會構(gòu)建分布式投資組合。

       換言之，盡管不太成功，但他仍認為，這種模式已經(jīng)是最優(yōu)解。

       / 04 /

       總結(jié)

       追根溯源，Hub-and-Spoke這種模式為什么會出現(xiàn)？

       原因可以大致歸結(jié)為兩點。首先，這是創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展日漸成熟的一種產(chǎn)物。

       隨著技術(shù)日新月異的發(fā)展，技術(shù)這一因素在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的發(fā)揮的作用在逐漸下降，而研發(fā)管理、合作與商業(yè)化等外部因素愈發(fā)重要。某種程度上，技術(shù)之外的能力、資源都是可復(fù)用的。

       最重要的是，投資機構(gòu)的推動。實際上，如果從已上市的biotech來看，采用Hub-and-Spoke這類模式的公司，其創(chuàng)始團隊中都有或知名或非知名的投資機構(gòu)。

       通過這種模式，投資機構(gòu)在為一些初創(chuàng)型團隊提供被收購及IPO之外的融資選擇，也將資產(chǎn)進行了組合打包，這可以看作是機構(gòu)們從風(fēng)險的角度，吸取了關(guān)于如何構(gòu)建分布式投資組合的經(jīng)驗教訓(xùn)。

       需要注意的是，表面看，這類biotech的命運不是靠單一管線來決定的，它們大多有多元化的投資組合（子公司），用風(fēng)投的思路做藥。但是，對資本市場來說，傳統(tǒng)biotech因管線較少，結(jié)構(gòu)簡單而容易給出相對合理的估值，Hub-and-Spoke模式下的biotech因管線眾多、涉及的治療范圍和技術(shù)領(lǐng)域較廣，且股權(quán)和藥物權(quán)益比例復(fù)雜，導(dǎo)致其估值難度較大。

       再加上，由于子公司臨床進度、潛在規(guī)模的不同，母公司也極易受到單一管線的影響。風(fēng)險依舊如影隨形。

       無論何種模式創(chuàng)新，本質(zhì)還是市場在追尋一個終 極答案，科學(xué)究竟能否成為一門有利潤的生意。

       但從目前的實踐成果來看，革命尚未成功，同志仍需努力。